尿激酶能抑制细菌生物被膜吗？反老师能帮忙看一下吗？

该患者为腹透相关性腹膜炎，MRSE，两月内发生3次，操作不当是一个原因，由于经济原因，医生不想拔管，考虑可能有生物被膜的形成，但不知怎么办。大环内酯类能抑制生物被膜的形成，但在腹腔中的浓度应该不够，我查了一下，有报道尿激酶能抑制BBF，但不能下载看到全文，希望各位老师帮忙，谢谢！

生物被膜菌的耐药机制及防治进展

信息来源：众桨动物药业  发布时间：2009-6-3

（作者：康星药业集团新产品研发部  贾艳华）随着疫苗及抗生素的发展及应用，除了一些耐药菌引起的感染外，人类己经找到了较为有效的方法防治由大多数浮游菌引起的急性感染性疾病。但是超过半数的感染性疾病都是由条件致病菌引起的，如表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和铜绿假单胞菌等，这些致病菌常能导致极为严重的慢性感染性疾病。不论是在生物材料相关的感染中，还是在其他的一些慢性感染性疾病中都能发现这些被胞外多聚物层层包绕的致病菌，即生物被膜菌。细菌生物被膜(bacterial biofilm , BBF) 是指由附着于惰性或者活性实体表面的细菌细胞和包裹着细菌的由细菌自身所分泌的含水聚合性基质所组成的结构性细菌群落，生物被膜包裹的细菌即生物被膜菌。生物被膜菌不仅是细菌存在于自然界的一种重要的生存形式，而且生物被膜的形成是细菌对抗生素广泛耐药的重要机制之一。作为细菌的一种适应性生物学特性，生物被膜菌具有与浮游菌不同的结构和生长、代谢特点，凭借其耐药屏障保护细菌不被机体免疫系统识别和清除，并且能降低抗菌药物渗入细菌体内的浓度，导致生物被膜菌较浮游菌具有更强的耐药性，不易被抗菌药物所杀灭，常造成临床上生物被膜菌相关性感染的慢性、难治性特点。生物被膜菌相关感染包括生物材料相关感染和某些腔道粘膜的慢性感染(如慢性泛支气管炎)，其特点是：有相对静止期和急性发作期;治病菌多为皮肤或环境中条件治病菌;抗菌药物治疗最初可能有效，但因生物被膜菌的特殊耐药机制而最终失败。现就生物被膜菌的耐药机制及防治进展叙述如下。

　　1 生物被膜菌的耐药机制

　　1.1 生物被膜的屏障作用

　　生物被膜的主要成分是胞外多糖基质，而胞外基质则是由藻酸盐及碳水化合物所组成。大量研究表明BBF中的胞外多糖基质对多种抗菌药物具有屏蔽作用，它带有大量的阴离子而能通过氢键、共价键、范德华力吸附带有阳离子的抗菌药物，它还带有许多钝化酶、水解酶、过氧化氢酶而能灭活部分抗菌药物，例如氨苄西林对肺炎克雷伯杆菌生物被膜的穿透性与β内酰胺酶产量呈负相关;同时，许多易于固定于BBF多糖基质上的各种酶如β内酰胺酶、过氧化氢酶等也可水解或钝化一部分抗菌药物，从而使渗入并接触到生物被膜菌的抗菌药物大大减少，达不到抑菌、杀菌浓度，从而使药物失效。

　　1.2 生物被膜菌特殊的生理状态

　　BBF是三维立体型的结构，因此处于不同位置的生物被膜菌的生理状态各不相同。处于BBF表层的细菌由于比较容易获得养分和氧气，代谢物易于排出，所以菌体代谢比较活跃，与浮游菌的性质差别不大。在BBF深层的细菌被厚厚的胞外多糖基质所包绕，很难获得养分和氧气，代谢产物难以排出而堆积，因此，这些生物被膜菌代谢活性很低，甚至处于休眠状态，菌体较小，不进行频繁的细胞分裂，对各种理化刺激、应激反应及药物均不敏感。在医学上，生物被膜菌对抗生素的敏感性比浮游菌降低了100～2000倍，因此，许多在药敏试验时表现敏感的抗生素用于生物被膜菌的治疗时则往往效果欠佳。当使用抗生素治疗时，生长快速的外层或表层细菌最敏感，首先被杀死;生长缓慢者敏感性下降，大部分被杀死;而生长停滞者则不敏感，待抗生素治疗停止后，残存细菌利用死亡细菌作为营养源迅速繁殖，造成再度感染。

　　1.3 细菌密度感应系统的作用

　　从浮游状态到细菌生物被膜，细菌经历了从低密度到高密度，从无组织状态到有组织状态的过程，在此过程中细菌密度感应系统发挥重要作用。细菌密度感应系统指的是细菌细胞与细胞之间的信息交流以及控制这种交流的系统。革兰氏阳性菌主要采用小分子多肽而革兰氏阴性菌则使用小分子酯类作为信息交流分子，大多数革兰氏阴性细菌使用酰化同型丝氨酸内酯(AHLs)作为进行细胞间信息交流的介质。细菌密度感应系统健全的细菌可以形成典型的能对抗杀菌剂的生物被膜;而细菌密度感应系统残缺的细菌，则不能形成典型的生物被膜，且容易被冲洗掉且对杀菌剂敏感。

　　1.4分泌抗生素灭火酶，启动抗生素外排泵

　　有的细菌能分泌抗生素分解酶，使之丧失抗菌效能，如大肠杆菌和肺炎克雷伯菌可以产生β内酰胺酶，快速降低青霉素和头孢菌素类抗生素;许多细菌能产生抗生素外排泵，这种泵能够将穿过细菌外膜的抗生素及时排出细菌体外，从而避免了抗生素与细菌的接触。

　　1.5对抗免疫清除的作用

　　生物被膜菌不但对抗生素耐药，而且生物被膜的屏障功能还具有明显的对抗机体免疫系统的作用。生物被膜中包括着细菌的粘性胞外基质起着将细菌与机体免疫系统隔开的物理屏障作用，使特异性抗体、致敏性T细胞、大小吞噬细胞、自然杀伤细胞以及溶菌酶等对细菌的免疫难以发挥应有的作用，同时，机体产生的大量抗体和相应的可溶性抗原形成免疫复合物沉积在感染病灶周围，使机体受到严重的损伤。

　　1.6各区域生物被膜菌不同耐药基因的表达

　　生物被膜菌由于其独特的生长环境，在内部形成了不同的微生物亚群，各亚群具有相对独立的和具有高度保护性的表型，如生物被膜表层的细菌与内部的细菌基因表达不同。生物被膜菌高密度表达与浮游菌不同的基因，诱导产生生物被膜特异性表型。

　　2 生物被膜菌的防治

　　由于BBF的存在，生物被膜菌能够逃逸抗菌药物的杀伤作用和机体免疫系统的清除，成为潜在的感染源;在免疫力下降或其它诱因条件下生物被膜菌又大量繁殖，从而造成感染的反复发作。因此，生物被膜菌相关感染疾病的防治十分棘手，目前主要通过抑制生物被膜的形成和对已形成稳态的生物被膜用能透过它的杀菌剂来治疗。

　　2.1感染重在预防，急性细菌感染时应选用敏感的抗生素给予足量疗程治疗，不给其转入慢性的机会，使之无法形成生物被膜。

　　2.2 尽量不使用体内留置性医疗装置，以降低细菌的粘附性及生物被膜相关感染的发生率，并尽量缩短使用时间或经常更换;或者在导管内置入一层广谱抗生素，如利福平和米诺环素，或者置入非特异性的杀菌剂，如磺胺嘧啶、硝基呋喃西林和洗必泰等。

　　2.3针对生物被膜细菌形成的不同环节，可采用适宜的抑制剂，防止生物被膜菌的形成、分化和成熟。如鞭毛、菌毛等连接性细胞器是细菌生物被膜附着必需，诱导其突变可使之无法附着聚集;AHLs是多糖基质的必需成分，也是革兰氏阴性菌密度感应系统的细胞间信使，且可以控制菌群密度，而AHLs是由氨基酸和脂肪酸合成的，且此过程对环境条件是非常敏感的，所以控制AHLs的合成底物将明显降低酰化同型丝氨酸内酯的功能。

　　2.4对于产β-内酰胺酶的细菌，要选用敏感抗生素如头孢菌素类联合β-内酰胺酶抑制剂，因为产β-内酰胺酶的细菌一旦形成生物被膜，其β-内酰胺酶的量和酶活性都将大大超过浮游菌。

　　2.5抑制细菌的抗生素外排泵酶，清除细菌的抗生素分解酶。如人工提取和纯化这些抗生素分解酶，将其接种于高危畜体，利用诱发特异性抗体的方法使细菌的抗生素分解酶难以发挥作用，从而提高抗生素的疗效。

　　2.6寻找和使用促进细菌生物被膜分解的药物和化学制剂。目前认为，氟喹诺酮类+大环内酯类/磷霉素是目前最有效的治疗生物被膜菌感染的方案。另外，人们发现藻酸盐裂解酶、藻酸盐单克隆抗体也有抑制细菌生物被膜的作用;尿激酶、蚓激酶能一定程度地破坏生物被膜。