药物流行病学在药品不良反应监测中的作用

一、药物流行病学的定义
药物流行病学是临床药学与流行病学两个学科相互渗透、延伸而发展起来的新的医学研究领域。从1984年首次把药物流行病学作为一门学科提出至今，两个定义比较有代表性：一是“药物流行病学就是应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用”( Porta 和Hartzema，1987)；二是“药物流行病学是研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗”(Last，1988）。这两个定义虽然出发点和侧重点有所不同，但目的是一致的，都是通过在大量的人群中研究药物的应用及效果，为安全、有效、经济地进行药物治疗提供依据。
1995年我国专家建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。近10余年来药物流行病学迅速发展，逐渐形成不同的研究分支，如药物经济学、药效学和药物利用研究等。
与临床药学相比，药物流行病学侧重药物在人群中的应用效应，即药物的安全性和效果，尤其是药品不良反应。
药物流行病学的研究对象是人群，研究范畴主要有药物利用研究、药物有利作用研究、药物经济学研究、药物相关事件和决定因素的分析及药物安全性研究等。通过用药种类、剂量，用药频度及药物费用分析了解药物的应用情况，通过药物的安全性评价，药品不良反应监测了解药物在人群中的作用，达到合理用药，避免药源性疾病，指导药品开发、生产、经营与管理的目的。
药物流行病学的目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某种药物的使用情况和效应分布及其决定因素，并据此制定相应对策，以达到合理用药，降低疾病发生率的目的。
二、药物流行病学的主要任务
药物流行病学的主要任务是研究和实施监测以及防止药品不良反应的方法，不仅是药物上市后的监测，还包括了药物在临床，甚至临床前的研制阶段中的监测。其具体任务包含五个方面：
1  药物上市前临床试验的设计和上市后药物有效性再评价　一种新药上市前必须经过新药临床前研究和临床研究两个阶段，这是新药通过审批所必需的。我国现行的临床试验方法与要求与国际上通行的基本一致，共分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ四个时期。其中Ⅲ、Ⅳ期临床试验尤其需要药物流行病学专家合作，因为药物流行病学家对临床试验的设计、分析试验资料、控制混杂因素、解释可能的副作用等均有丰富的经验。而在上市后临床试验中药物流行病学可以使之更经济、更自然，其数据库可改进临床试验时对药物暴露的信息等。
2  上市后对药品不良反应或非预期作用的监测　除需要药物严格的临床试验之外，必须系统地建立新的在人群中研究药物效应的理论和方法。一方面，药品上市前的临床试验存在着许多局限性，尤其是临床试验中样本量不可能太大，观察时间也不可能很长，无法发现试验药物的罕见或偶发和迟发的不良反应，以及发生在某些特殊人群的不良反应。药物经药政管理部门批准上市并在大量人群中使用后可观察到不良反应或非预期作用，长期使用时更明显。虽然新药审批工作非常重要，但它不能代替药品上市后监测。另一方面，上市后的药品出现了新的、严重的不良反应，也不一定是由于审批不严或上市前临床研究不够严格，或药品质量有问题，或用药不当。许多问题需要通过不良反应或非预期作用的监测来解决。因此药物上市后的监测成为药物流行病学的重要任务。
3  国家基本药物遴选　药物流行病学的另一个重要任务是遴选国家基本药物。1981年，WHO设立了基本药物行动委员会，并于1977年出版了《基本药物目录》。基本药物是医疗、预防、康复、保健、计划生育中必需的、疗效确切、安全可靠、适合国情、在使用中首先选用的药物。我国于1981年和1996年两次遴选并出版了《国家基本药物目录》。1996年后，根据临床需要，每2年对国家基本药物目录进行一次调整，调整比例为5％～10％。这需要药物流行病学家对药物使用情况等方面进行调查和分析来确立和调整。
4  药物利用情况的调查研究  药物利用数量研究主要是为政府和学术界提供数据，也是制药工业市场研究的基础，或是国际医学统计学会一类组织提供服务的内容。若干国家的某类药物（如降糖药、精神药和降压药）的利用趋势显示出国家间有差别，而且其差别难以用相应疾病流行情况不同来解释。药物利用研究除定量研究之外还有定性利用研究、用药质量研究、处方者用药决策因素研究等。我国药学工作者历来重视药物利用情况的调查研究，这些研究在药物流行病学研究中占有相当重要的位置。
5  药物经济学研究  近年在药物的选用原则上，除高效和安全外，药物的治疗费用问题作为指导临床治疗决策和合理用药的一个方面已备受关注。药物经济学是以卫生经济学为基础而发展起来的一门新型边缘学科，是以经济学基本原理、方法和分析技术运用于临床治疗过程，并以药物流行病学的人群观点为指导，从全社会角度开展研究，最大限度地合理利用现有医药卫生资源的综合性应用科学。药物流行病学家常常参与经济产出研究的设计、实施和分析，进行药物经济学的研究。
三、药物流行病学的主要研究方法
药物流行病学应用的是流行病学的原理和方法。药物流行病学的研究方法主要有描述性研究、分析性研究和实验性研究。
（一）描述性研究
描述性研究是药物流行病学研究的起点。它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征和变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。
描述性研究包括病例报告、生态学研究和横断面调查。病例报告即可疑的药品不良反应的自发报告，不良反应自发报告具有来源广，情况反应迅速等优点；是最早发现严重事件的最有效途径，但存在漏报、低报等弊病，而且一般无法得出不良反应发生发生率。生态学研究是指在ADR调查中，描述某种疾病和具有某些特征者，如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。横断面调查是指研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系。通过横断面研究，可以了解与药物有关的事件的分布特征，为进一步的病因研究提供线索，为制定合理的药物使用策略和进行萃果考核提供依据。
    （二）分析性研究
    分析性研究包括队列研究和病例对照研究。
队列研究又称定群研究，是将样本分为两个组，一组为暴露于某一药物的患者，另一组为不暴露于该药物的患者进行对比观察，验证其结果的差异，如不良事件的发生率或疗效。队列研究可以是前瞻胜研究，也可以是回顾性研究。前瞻性队列研究是与所研究的不良事件是同步的，即将每个群组经一致化、特征化分类，一直追踪，测定预定事件或结果。优点是病例是经选择的，在了解疾病的结果或不良事件发生前其特征已确定（如药物暴露、依从性等），研究者可以预先决定收集什么资料，并在各群组间比较反应发生率，并比较群组间的差异，计算出相对危险度（RR）。回顾性队列研究是根据历史记录收集发病率，如骨关节炎患者中有无胃溃疡对使用的某一特定的非甾体抗炎药的对比。双向队列研究是根据暴露人群与非暴露人群分别的历史记录收集不良反应发生率，并继续随访进一步追踪其发病率。
病例对照研究是对比有某病的患者与未患此病的对照组，对某种药物的暴露进行回顾性研究，找出两组对该药物的差异。
它与队列研究的差别为：①研究对象的基础的差别：病例对照研究是在有病与无病的基础上研究其对药物暴露与否；而队列研究是在是否暴露于某种药物的基础上研究其疾病过程；②队列研究可以是前瞻性、回顾性或双相性的，是从服药组与对照组相比发生的不良事件，可以直接评估其发生率，而病例对照研究中暴露组与非暴露组样本大小常不知道，无法评估不良事件发生率，结果是以比值比来表示。
（三）实验性研究
实验型研究是按照随机分配的原则将研究人群分为实验组和对照组。实验组使用一种试验药物，对照组使用另一种已知效应的药物，或安慰剂或空白对照，对比药物的临床疗效或不良反应。
实验性研究，尤其是随机对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR的确证。
除了上述研究方法外，针对短暂药物暴露引起急性不良事件的分析问题，可采用病例交叉研究；针对疾病严重程度带来的指示混杂和服药可能随时间而改变的特点，可采用病例-时间-对照研究等。
四、药物流行病学的应用
药物流行病学的研究可以回答药物对特定人群（某种疾病患者的群体）的效应与价值。这是药物流行病学的独特作用。一份优良的药物流行病学调查研究报告，其作用是对药事管理部门、医疗部门以及药品生产、销售等部门的决策起关键作用，是合理用药的依据。
药物流行病学还可通过药物利用情况的调查分析，了解药物在广大人群中的实际使用情况，查询药物使角指征是否正确、用法是否适宜、产生何种效应，以及查明药物使用不当的原因、形成纠正办法、防治药源性疾病的机制与建立防治上的宏观措施。最终要达到促进广大人群合理用药，提高人群生命质量和促进人群健康、控制疾病的目的。
当然，药物流行病学有其局限性，主要表现在两个方面：
一方面，药物流行病学研究是以大量数据为基础的研究，这种数据库可以在前瞻性研究时建立起来，可有效地用于回顾性研究，但目前来说这种大型的数据库在我国非常缺乏。国际上目前用于这方面的数据库有美国医药分析与调查计算机联网系统（Compass)和医药补助计划数据库（Medicaid)，加拿大的Saskatchewan数据库以及由欧洲各国医学统计研究所（IMS）组织和策划的初级卫生服务数据库（Medibase）等。由于大多数数据库所收集的数据仅仅是出于记账和管理目的，并非专门为药物流行病学研究而建立，因此极少能够包括研究所需要的全部信息，不能解决与药物流行病学研究相关的所有问题。
另一方面，与临床随机试验相比，药物流行病学在研究设计中，很难按随机的原则设立对照组，因此在选择研究对象时往往存在偏性，同时信息的精确程度与理想要求相去甚远。例如，通过回顾性询问方法收集信息的研究，不得不依靠患者的记忆水平，这些信息有很大的不稳定性，需要全方位考虑防止偏性的有效措施。

做沙发学习