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·综述·
多重耐药铜绿假单胞菌医院暴发流行的动向与监控
谢景超
(中南大学湘雅二医院，湖南长沙410011)
〔关键词」医院感染;
[中图分类号]R181.3+ 2
铜绿假单胞菌;抗药性，微生物;多重耐药性;暴发流行
[文献标识码〕A [文章编号〕1671一9638(2006)04一0376一04
铜绿 假 单 胞菌是住院患者医院感染的常见病原
菌，特别是免疫缺陷、机械通气或以前有使用抗菌药
物史的患者更容易发生多重耐药菌株感染，导致治
疗失败[Ell。近几年来多重耐药铜绿假单胞菌的检出
率正在增加，有时甚至对所有常用的抗假单胞菌药
物都耐药[21，造成更为严重的后果。故监控多重耐
药铜绿假单胞菌医院暴发流行显得格外重要与
迫切。
OprN上调时，由于exsA基因表达缺失，可伴T3SS
下调，但不影响MexAB-OprM或MexXY上调[610
铜绿假单胞菌不可能一次突变就引起多重耐药，亦
不能同时突变多次，要反复使用各种药物序贯发生
多次突变，泵出系统表达上调，再加上渗透性改变及
拓朴异构酶敏感性改变，加重耐药[31。生物被膜形
成亦可阻止抗铜绿假单胞菌药物渗透，导致多重耐
药[71。
1 铜绿假单胞菌多重耐药机制2 多重耐药铜绿假单胞菌流行动向
慢性 铜 绿 假单胞菌感染患者反复接受各种抗假
单胞菌药物治疗可诱发多次突变(泵出机制上调、
OprD丢失及氨基昔类渗透性改变)及获得性牙内
酞胺酶与氨基昔类修饰酶耐药基因引起多重耐药。
铜绿假单胞菌容易基因重组，P-内酞胺酶基因与氨
基昔6'-N乙酞转移酶决定簇相邻[31，近来报道由
染色体介导新的牙内酞胺酶IMP-16伴氨基昔修饰
酶aac(6')-30基因表达引起多重耐药菌株扩散[41,
若又有OprD丢失、泵出机制(如MexAB-OprM等)
上调、拓朴异构酶及ampD突变的菌株，则可能仅对
多钻菌素类药物敏感[31。如近来报道由染色体介导
头抱菌素酶AmpC, OprD丢失及agrZ突变、
MexXY表达上调导致对青霉素类、头抱菌素类、碳
青霉烯类、氨基昔类及唆诺酮类药物耐药，仅对多勃
菌素类药敏感[51。虽然铜绿假单胞菌对多戮菌素耐
药少见，但囊性纤维病者长期使用多私菌素类药物
雾化吸人治疗，亦可诱发耐药，其耐药机制欠明，可
能与菌膜结构改变有关[31。铜绿假单胞菌m型分泌
系统(T3SS)可排出进人胞浆的毒物，最近报道铜绿
假单胞菌多重耐药泵MexCD-OprJ或MexEF-
〔收稿日期〕2005-05-25
〔作者简介」谢景超(1932-)，男(汉族)，浙江省临海县人，教
授 ，主 要 从 事 老 年 病 医 学 研究 。
根据 美 国 临床实验室标准化委员会(NCCLS)
2000耐药诊断标准，将铜绿假单胞菌对头抱他吮、
环丙沙星及庆大霉素3种药物的耐药折点浓度分别
为)32p .g/mL,> 4K g/mL及)16f g/mL者定为
多重耐药菌株[117。但各地多重耐药含义可有不同，
如曹彬等[181则以铜绿假单胞菌对亚胺培南、头抱他
吮、呱拉西林及环丙沙星耐药者列为多重耐药菌株。
若对所有7类抗假单胞菌药物(包括多私菌素类)都
耐药者，则称为全耐药铜绿假单胞菌株121。多重耐
药铜绿假单胞菌的发生率各地可有明显差异，如土
耳其报道高达5000，而西班牙等地则成300。多重
耐药铜绿假单胞菌感染好发于囊性纤维病病房、血
液病房、烧伤病房及重症监护病房(ICU)，发生率为
11.700^-1500，普通病房的发生率较低，为4.O0o1'l,
最近，Karlowsky报道[s]铜绿假单胞菌对)3种抗
假单胞菌药物的耐药率从2001年的7.2% 增至
2003年的9.9肠 ，尤以对亚胺培南及庆大霉素的敏
感性下降最明显，分别下降5.6%及3.2 0o。美国多
中心ICU的调查表明，铜绿假单胞菌对6种抗假单
胞菌药物都敏感的检出率从1996年的60.‘4%降至
2001.一2002年的48.90 o tl o l。全国性ICU调查发
现，铜绿假单胞菌对环丙沙星、亚胺培南、妥布霉素
及氨曲南的耐药率增高最快，对)3种药物(头抱他
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陡、环丙沙星、妥布霉素及亚胺培南)耐药者从1993
年的4%增至2002年的14%1'17, 1986年亚胺培南
投放市场早期就有报道铜绿假单胞菌对其耐药率为
17.700，其他病原菌很少对亚胺培南耐药，表明铜绿
假单胞菌比其他病原菌更容易对亚胺培南耐药[E1210
以后临床上亦发现当以亚胺培南取代头抱他陡治疗
耐头抱菌素克雷伯菌属败血症后，诱发铜绿假单胞
菌对亚胺培南耐药率随之增加[131，世界各地亦有散
发医院多重耐药菌株流行的报告。最近瞿洪平报
道)12002年12月前2年外科ICU铜绿假单胞菌
对亚胺培南的敏感率仅17.40o(1999年为670o)，对
呱拉西林/三哇巴坦及头抱呱酮/舒巴坦的敏感率均
为60.500，对其他6种抗假单胞菌药物的敏感率均
簇56.80o(缺美罗培南资料)。巴西一家医院报告
2000年4月前半年收集的铜绿假单胞菌对亚胺培
南的耐药率高达61.2 0o ， 证实系单一克隆株扩散所
致["1. 1997-2000年欧洲10个国家对多重耐药铜
绿假单胞菌的研究表明[C17，其对亚胺培南的耐药率
为44.90 o ， 对美罗培南的耐药率为29.100。因铜绿
假单胞菌突变孔道蛋白OprD丢失，对亚胺培南
MICs增至8^32 tig/mL，导致耐药;但当泵出机制
上调或OprD丢失，对美罗培南MICs增至2^-4
p,g/mL时导致敏感性降低而未引起耐药，认为铜绿
假单胞菌对亚胺培南比美罗培南更容易发生耐
药[Ul。近来浙江大学医学院附二院报道[161，铜绿假
单胞菌对亚胺培南及美罗培南的敏感率分别为
71%及77.40 o ， 对阿米卡星、头抱毗厉、头抱呱酮/舒
巴坦及头抱他吮的敏感率为80.600^82.800。对亚
胺培南耐药的铜绿假单胞菌对头抱毗肪及头抱呱酮
/舒巴坦的耐药率分别为42.9%及5000，对其他抗
假单胞菌药物均呈更高的耐药率(64.3%一
85.70o)[171。对头抱他吮耐药的菌株有较高产
PER-1一样及OXA-10一样汗内酞胺酶的几率，对呱拉
西林及呱拉西林/三哇巴坦的耐药率分别为41%及
37 0o，明显低于对亚胺培南、头抱毗厉及氨曲南的耐
药率(92%一98y 0 ) [18 ]。对呱拉西林耐药的菌株对
其他抗假单胞菌药物耐药率为500o -88.20o (缺美
罗培南资料)E19 1。上述资料表明，有些医院铜绿假
单胞菌耐药问题已相当严重，但各地可有不同的耐
药动态，提示监测本医院及本科室铜绿假单胞菌耐
药动向的重要性。
3 抗假单胞菌药物的使用与铜绿假单胞菌耐药的
相关性
在使 用 某 种抗菌药物时可引起对同类其他药物
敏感性暂时降低，称为敏感性漂移(Susceptibility
drift)。如使用头抱他吮后可使铜绿假单胞菌逐渐
对头抱毗肪敏感性可逆性降低，经控制头抱他咤使
用，增加头抱毗肪使用几个月后反可提高对头抱毗
厉的敏感性[20]o E mpey报道[21〕头抱毗肪用于临床
后，控制头抱唾肪及头抱他吮的使用，使铜绿假单胞
菌对头抱他陡的耐药率从控制前的25%降至控制
后的150o，对呱拉西林的耐药率从22%降至140o,
还降低了肺炎克雷伯菌对头抱他陡的耐药率。有使
用亚胺培南史者，铜绿假单胞菌对亚胺培南耐药的
可能性比未使用过者高23倍[221，使用亚胺培南/美
罗培南都可诱发铜绿假单胞菌多重耐药。经分析表
明，铜绿假单胞菌对亚胺培南、头抱他吮或环丙沙星
耐药分别与以前使用亚胺培南、三代头抱菌素或哇
诺酮类药物相关[97。长期使用任何一种唆诺酮类药
物都可引起铜绿假单胞菌对其敏感性降低，亦降低
对其他唆诺酮类及其他药物的敏感性，诱发多重耐
药(包括对头抱他陡.呱拉西林、亚胺培南耐药)，还
可引起耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)及产超
广谱汗内酞胺酶(ESBLs)革兰阴性菌检出率增
加[19,23]。虽然较少对多勃菌素类药物耐药，但若长
期使用多钻菌素类药物治疗慢性铜绿假单胞菌感
染，亦可诱发耐药，成为全耐药铜绿假单胞菌株[2]0
故反复使用各种抗假单胞菌药物可诱发铜绿假单胞
菌多重耐药。
4 多重耐药铜绿假单胞菌流行后果
病原 菌 耐 药有一个发展过程，由对一种药物耐
药发展到对多种药物耐药，由低度耐药发展到高度
耐药，有些耐药现象可以缓慢恢复，但耐药持续越
久，也越难恢复，还可通过各种渠道传播与扩散，造
成更为严重的后果。上述资料表明，多重耐药铜绿
假单胞菌有增长趋势，还可对所有抗假单胞菌药物
耐药，暴发医院多重耐药菌株流行，并可伴多重耐药
鲍曼不动杆菌医院流行。多重耐药铜绿假单胞菌感
染的病死率为550o，若其敏感性未恢复是导致死亡
的独立危险因素[s7。近来报道[16,22,24-267，全球28
个国家都发现有金属牙内酞胺酶(IMP,VI M,一 SPM
及GIM)快速扩散，43.5%的多重耐药铜绿假单胞
菌产碳青霉烯酶，造成临床治疗十分困难，提出碳青
霉烯酶是未来困扰我们的难题，担心抗铜绿假单胞
菌感染药物治疗的末日即将到来，现在可能是风暴
前的平静，故迫切需要制订相应政策与措施来控制
多重耐药铜绿假单胞菌感染流行，不但要调查多重
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耐药菌株流行动向，还要加强研究金属R-内酞胺酶
抑制剂，以确保相关药物的疗效。
5多重耐药铜绿假单胞菌暴发医院内流行的盗挂
多重 耐 药 铜绿假单胞菌暴发医院内流行的起因
各异，传播途径亦可有不同，主要由于慢性铜绿假单
胞菌感染者长期住院、机械通气及反复接受各种我
假单胞菌药物治疗导致多重耐k,通过各种渠道传
播与扩散。多重耐药铜绿假单胞菌的发生、发展与
传播具有局部差异与特殊性，故要严密监测本都门
耐药菌株流行动向，及早发现，查明多重耐药菌株流
行与抗菌药物使用的相关性、污染源及传播途怪，以
便及时制订切合实际的治疗方案，合理用药，并制订
控制耐药菌株扩散的综合措施。美国Clark报
道C261>I C U革兰阴性菌对各种抗菌药物的敏感性下
降，与以前使用抗菌药物相关，经合理用药及采取控
制感染的综合措施后，控制了耐药菌株"}染扩散。
抗菌药物不用于治疗非细菌性感染及定植菌患者;
抗菌药物控制各种感染后及时停药;防止逐渐减量
停药;尽早拔除各类导管都可减少诱发多重耐药的
机会。长期放置导尿管的患者由于导尿管内壁钻附
一层包裹生物被膜的病原菌，经原导尿誉Wk的尿
标本可以培养出更多的病原菌。最近Shan报道C7]
一所医院脊髓损伤患者经长期放置的导尿管留取尿
标本，培养到72株细菌，其中耐ESBL，抑制剂菌株
占18%，耐药铜绿假单胞菌占14%,M RSA占
10%，耐万古霉素肠球菌占5叱;另一所医院对同样
长期放置导尿管的患者改于更换导尿管后立即留取
尿标本，培养到53株细菌，其中仅培养到MRSA
(巧%)，未培养到其他3种耐药菌株，作者认为长期
放置导尿管的患者于更换导尿管后立即留取尿标本
送培养，可以更准确地确定病原菌，排除污染的病原
菌，有助于更准确地合理选择抗菌药物，避免不必要
的药敏试验与用药，亦可较少诱发耐药。Jones报
道Cz71囊性纤维病中心研究表明，肺功能测定、雾化
或清洁气道时室内气雾传播是引起多重耐药铜绿假
单胞菌感染暴发医院内流行的重要因素，经采取综
合措施、隔离患者及专用器械后控制耐药菌株扩散。
铜绿假单胞菌可在潮湿的地方生长，在环境潮湿的
地方(如饮用水、洗涤槽、蔬菜及花瓶等)都可污染铜
绿假单胞菌，>40%多重耐药铜绿假单胞菌对)5
种抗菌药物耐药，主要来源于环境污染[C281。有经水
污染传播多重耐药铜绿假单胞菌医院感染的报
道[291，经污染医务人员的手、鼻饲液、导尿管及水浴
加温等途径传播与扩散;改角二次性器具，茄强环境
卫生鳅丰辱措腑终止-2: i若。如突尼斯一所医院
}翩谕暴发多重耐药铜绿假单胞菌流行，采取
强化环境卫生措施，终止扩散，认为医院环境污染多
重耐药菌株是流行主要来源6303a又如最近比利时
报道C51一起ICU暴发向一竟隆多重耐药铜绿假单
胞菌株感集硫行，污染ICU环境及一名护士的双
手，经手传播;实施隔离及环境卫生等预防措施，有
效控制该克隆菌株扩散。近来Jones及McCallum
分别报道[291成年囊性纤维A 单胞菌定植或
感染h., 住院启k}参i耐药菌株交叉感染，并
强摘对菌株分型及按不同类型进行严格隔离的重要
性。患者转院亦可将多重耐药菌株扩散到其他医
院。由此可见，当监测到多重耐药铜绿假单胞菌医
院内流行时应进二步查liA来凉岌传播途径，严格隔
离，切断传播途径、制是告理用药方案，以期尽早控
N爹董耐药菌株在医院内流行。
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