盐酸纳洛酮注射液应用合理性

请问盐酸纳洛酮注射液是否也能用于脑梗塞、脑血栓、高血压、冠心病、头晕、头痛、头外伤？急需指点，谢谢！

盐酸纳洛酮注射液的说明书如下：
【别名】盐酸纳洛酮注射液
【外文名】Naloxone Hydrochloride Injection
【药理毒理】本品为纯粹的阿片受体拮抗药，本身无内在活性。但能竞争性拮抗各类阿片受体，对μ受体有很强的亲和力。纳洛酮生效迅速，拮抗作用强。纳洛酮同时逆转阿片激动剂所有作用，包括镇痛。另外其还具有与拮抗阿片受体不相关的回苏作用。可迅速逆转阿片镇痛药引起的呼吸抑制，可引起高度兴奋，使心血管功能亢进。本品尚有抗休克作用。不产生吗啡样的依赖性、戒断症状和呼吸抑制。
【药代动力学】本品口服无效，均须注射给药。静注后1～3分钟即产生最大效应，持续45分钟；肌注后5～10分钟产生最大效应，持续2.5～3小时。本品吸收迅速，易透过血脑屏障，代谢很快，人血浆T1/2为30～78分钟，主要在肝内生物转化，产物随尿排出。
【适应症】本品是目前临床应用最广的阿片受体拮抗药。主要用于：
1．解救麻醉性镇痛药急性中毒，拮抗这类药的呼吸抑制，并使病人苏醒。
2．拮抗麻醉性镇痛药的残余作用。新生儿受其母体中麻醉性镇痛药影响而致呼吸抑制，可用本品拮抗。
3．解救急性乙醇中毒：静注纳洛酮0.4～0.6mg，可使患者清醒。
4．对疑为麻醉性镇痛药成瘾者，静注0.2～0.4mg可激发戒断症状，有诊断价值。
5．促醒作用，可能通过胆碱能作用而激活生理性觉醒系统使病人清醒，用于全麻催醒及抗休克和某些昏迷病人。
【用法用量】常用剂量：纳洛酮5μg/kg，待15min后再肌注10μg/kg。或先给负荷量：1.5～3.5μg/kg，以3μg/kg ·h维持。
脱瘾治疗时可肌注或静注：每次0.4～0.8mg。在用美沙酮戒除过程中，可试用小剂量美沙酮（每天5～10mg），每半小时给纳络酮1.2mg，为时数小时（3～6小时），然后换用纳络酮，每周使用3次即可达到戒除目的。
【不良反应】本品不良反应少见，偶可出现嗜睡、恶心、呕吐、心动过速、高血压和烦躁不安。
【注意事项】
1. 应用纳洛酮拮抗大剂量麻醉镇痛药后，由于痛觉恢复，可产生高度兴奋。表现为血压升高，心率增快，心律失常，甚至肺水肿和心室颤动。
2. 由于此药作用持续时间短，用药起作用后，一旦其作用消失，可使患者再度陷入昏睡和呼吸抑制。用药需注意维持药效。
3．心功能不全和高血压患者慎用。
【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。
【药物相互作用】尚不明确。
【规格】1ml:0.4mg

从注意事项和适应症中看，至少纳洛酮不是你列举的那些病症的适应症，且可能会加重冠心病、高血压。。。

又学习此药各方面的作用，多谢！

我在查病历时发现的，且由此也引起病人家属的不满，但心内科临床医师仍在继续常规使用，我查过有关资料纳洛酮注射液有脑细胞保护作用，但高血压　冠心病患者不宜应用，不知怎样说服大夫，让病人用上放心药？谢谢！

1纳洛酮的神经保护机制

1.1 逆转脑外伤后脑组织内钙离子及兴奋性氨基酸的升高
   细胞内外钙离子平衡紊乱是缺血再灌注脑损伤发病机制中的一个关键环节，这一观点已成为人们的共识。细胞内钙（[Ca2+]i）升高既是脑损伤的后果，同时又是进一步脑损伤的始动因子，甚至有人称[Ca2+]i升高为“细胞死亡的最终共同途径”。脑缺血发生后由于三磷酸腺苷(ATP)生成不足和生物膜去极化，导致电压门控钙通道开放，与此同时兴奋性氨基酸（EAA）也在细胞外大量堆积，激活其在细胞膜上的受体，使受体门控钙通道也开放，这两个途径造成细胞外钙离子内流；由于生物膜的受损，线粒体、内质网膜等细胞内钙池释放钙离子也增加，即细胞内钙释放也增加。而此时钙泵由于ATP缺乏不能正常的将细胞内多余的钙离子泵出，细胞内钙池也不能重新储存钙离子，即生理状态下细胞对钙离子的调控机制在此时失去作用，最终造成[Ca2+]i升高这一结局，又被称为“细胞内钙超载”[2]。有研究结果表明，一氧化氮（NO）的合成以及EAA的神经毒性作用也与[Ca2+]i升高有密切关系。脑外伤后，由于血-脑屏障破坏，神经细胞及血浆中的兴奋性氨基酸进入神经细胞间隙，导致N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体闸门钙通道开启，大量钙离子进入细胞内，最终致细胞破坏[3]。Faden等报道脑外伤后脑组织钙、谷氨酸和天门冬氨酸含量均明显升高[4]。内皮素（ET）是目前发现最强烈的血管收缩因子，脑外伤后，脑组织局部缺血缺氧、血栓形成及应激性肾上腺素（AD）增高都可刺激血管内皮细胞分泌ET，ET和神经细胞膜上ET受体结合后，可激活细胞上磷脂酶A2（PLA2）和气磷脂酶C（PLC）等，加速花生四烯酸的代谢，产生大量自由基，引起神经细胞损害。Rysard等研究发现，阿片受体促效剂能显著增加海马神经细胞内自发的细胞内钙振荡幅度，而纳络酮通过NMDA受体和L-型钙通道可拮抗这一作用[5]。此外，Yang等发现，吗啡对T-型钙通道电流的影响可被纳洛酮所阻断，这一作用是与纳洛酮对μ-受体的拮抗作用有关[6]。纳洛酮通过竞争性拮抗内源性阿片肽受体，同时对细胞膜有稳定作用，能抑制花生四烯酸代谢，促进SOD生成，阻止脂质过氧化，提高Na+-K+-ATP酶活性,抑制Ca2+内流，使各种病理损害的最后通路被阻断，这可能是脑保护作用的主要机制。
1.2 改善神经细胞的生物能量代谢
   中枢神经系统细胞的产能和做功都有独特的特点，做功的最大特点是几乎不涉及机械功和外分泌活动；产能的最大特点是对能量的来源，即氧和供能的底物（葡萄糖）的供应失调异常敏感。这提示血糖的高低和血氧饱和度是决定神经细胞产能过程的两大要素，而氧又是脑组织代谢产能的关键因素。大脑缺血导致低氧和低葡萄糖供应，并减少ATP的产生。很多依赖ATP的过程，如对维持代谢和离子内环境稳定有重要作用的细胞膜泵就会受到损害。能量代谢的水平，如丙酮酸和乳酸也受到严重的影响。因此，乳酸、丙酮酸及其比例（L/P）的变化常作为实验动物和临床研究脑缺血的重要生化指标。纳洛酮通过恢复脑缺血再灌注介导的细胞外积累的乳酸，减少丙酮酸并增加L/P之比，表明其有明显的恢复能量代谢的作用。纳洛酮也能通过影响脑缺血再灌注损伤（ischemia/refusion,I/R）所导致的复杂级联反应产生的有害代谢事件中的某些步骤，恢复线粒体活性或能量代谢[7]。此外Shibata等发现，μ受体促效药、κ受体促效药在缺氧/低血糖时可导致鼠海马层2-去氧葡糖摄取降低。纳洛酮能对抗缺氧/低血糖时引起糖摄取缺乏，因而显示有神经保护作用。相反，吗啡却呈现出使其恶化的作用。这些结果提示用纳洛酮阻滞μ受体有对抗缺氧/低血糖时导致海马回糖代谢减少的作用，对神经细胞起保护作用[8]。血管内或腹膜内给予纳洛酮可使脑组织纪律血流量增加，改善脑组织的能量供应来源，对中枢神经系统能量状况的改善有益。
1.3 降低体内自由基水平
   有研究结果显示，体内氧自由基蓄积能引起脑组织缺血再灌注损伤，其证据是：（1）缺血再灌注组织中脂质过氧化物含量增多；（2）用氧自由基清除剂SOD等可明显减轻缺血再灌注损伤；（3）给动物注射能产生氧自由基的次黄嘌呤-黄嘌呤氧化酶能引起与缺血再灌注损伤类似的变化[9]。缺血再灌注损伤中氧自由基产生主要来自有氧代谢的线粒体呼吸链过程中。此外呼吸链中的成分也都能产生。线粒体生成的氧自由基约有20%未被线粒体SOD岐化而逸出线粒体外，岐化生成的H2O2也易逸出线粒体进入胞质。在缺血尤其是再灌注时，由于机体产生大量自由基以及清除自由基能力的降低，过量的自由基攻击细胞膜形成脂质过氧化物，从而使膜离子转运紊乱，导致膜钙通透性增高。缺血再灌注诱发氧自由基过量形成，导致机体氧化-抗氧化机制失衡，最终造成细胞及脏器的损伤。近期实验结果的直接和间接证据表明,氧自由基在缺血再灌注时由于代谢反应的衰竭而升高。而且，自由基清除剂、抗氧化酶等在缺血再灌注脑损伤时减少。因为在短暂缺血损伤时氧自由基的潜在参与，伴随着脑组织缺血再灌注损伤，它将表现为抗氧化酶激活的特征[7]。
   纳洛酮能降低脑组织缺血再灌注损伤后的过氧化物等自由基的产生。另外，应用纳洛酮后，缺血再灌注损伤后脑组织内Mn-SOD、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶活性也明显降低，而这些酶在缺血再灌注损伤后通常是异常升高的。一般认为，当缺血再灌注损伤后氧自由基的改变激发了周围组织细胞的代偿性反应机制，即抗氧化酶活性相应增加，从而达到两者在体内的平衡；抗氧化酶活性下降可以显示受损组织内代谢性自由基产物减少。纳洛酮减少体内自由基水平，是因为纳洛酮能有效改善缺血再灌注损伤后内源性抗氧化酶对过度升高的自由基清除抑或是纳洛酮本身能减少自由基的产生，或者是纳洛酮恢复受损组织的代谢反应的结果，仍无明确定论[7]。
   纳洛酮对动物局灶脑缺血模型有神经保护作用，纳洛酮也可增加脑血流量，减少脑缺血时间，增加脑缺血动物的存活率。目前研究结果证实：（1）纳洛酮显著减少梗死面积的作用是与其恢复脑缺血再灌注后线粒体活性有关，纳洛酮对由缺血再灌注介导的内源性抗氧化酶活性改变的影响，对过度产生的自由基是防御或代偿的反应；（2）纳洛酮能够降低缺血再灌注损伤早期细胞外丙酮酸水平，增加乳酸/丙酮酸比值，从而改善和保护生物能量代谢，据此导致减少自由基从线粒体电子传递链外漏；（3）纳洛酮最主要的作用可能是减少自由基的产生[7]。
1.4 抑制小胶质细胞的活化及炎症介质的产生
   中枢神经系统的炎症反应与神经退行性病变的发生密切相关，如Alzheimer病、多发性硬化、AIDS性痴呆、肌萎缩性脊髓侧索硬化及创伤后脑缺血损伤。在这些疾病发病过程中，大脑定居的免疫细胞——小胶质细胞发挥了重要作用。大量研究结果证实，活化的小胶质细胞产生大量的NO、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白细胞介素（IL-β）、自由基及类花生酸类物质（eicosanoids）等炎症因子和潜在的细胞毒性因子，引发的中枢神经系统炎症反应是神经变性疾病发展早期主要事件，过量生成/积聚的炎症因子与神经细胞死亡有关[10]。因此，抑制小胶质细胞活性被认为是研究神经保护策略中的主要焦点之一。
   细菌内毒素脂多糖（LPS）能高度活化小胶质细胞并产生NO、TNF-α、IL-β和超氧化物等致炎因子，从而引起神经元的损伤。因此，常把能否逆转LPS引起的小胶质细胞活化作为评价神经保护作用的客观指标。Liu等对纳洛酮预处理的神经元-胶质细胞共同培养细胞中加入LPS，结果显示，纳洛酮能抑制脂多糖引发的小胶质细胞活化，显著降低LPS引发的NO、TNF-α的释放，明显改善LPS的神经毒性。作者还发现，对阿片受体无活性的纳洛酮对映结构体（+）—纳洛酮对抑制LPS诱导的小胶质细胞活化和TNF-α、NO生成的作用和纳洛酮效果一致。结果表明，纳洛酮的神经保护作用是通过抑制小胶质细胞活化以及炎症介质产生，可能与传统的阿片受体结合无关[11]。LiuB等发现，纳洛酮对与帕金森病相关的多巴胺能神经元有保护作用，也是通过降低LPS引发小胶质细胞释放的NO、TNF-α和超氧化物自由基达到神经保护作用[12]。
1.5 改变细胞内镁的浓度
   镁离子是目前较为确定的内源性脑保护因子，Vink和Heath等用磁共振分光技术测量发现实验性液压伤后脑组织神经细胞游离镁离子含量即刻下降，仅为伤前的60%左右，以损伤区下降最显著，全脑组织镁离子含量下降13%，且镁离子下降程度与伤情呈线性相关。纳洛酮能增加κ受体的活性，快速应用可以限制脊髓外伤后组织学改变和神经功能障碍的进一步发展[13,14]。Vink等发现，外伤后30min内纳洛酮治疗较生理盐水对照组能明显改善伤后4周的神经功能恢复，其原因是在纳洛酮治疗早期可增加细胞内镁的浓度，二磷酸腺苷浓度和细胞磷酸化电位也均有显著改善，随之改善神经细胞的生物能量代谢状况[15]。

2 纳洛酮能改善应激状态下脑组织的病理生理紊乱

   急性颅脑外伤等严重应激状态下，机体骤然释放大量内源性阿片肽抑制儿茶酚胺和前列腺素对心血管和微循环的调节，能导致广泛的病理生理效应，如脑灌注压下降、脑组织缺血缺氧、呼吸抑制以及意识障碍加重。脑血流的改变与急性重症脑损伤后出现的血粘度升高、红细胞聚集、血流速度改变以及血管痉挛等有关。上述病理生理改变进一步加重继发性神经损害。临床研究结果也证明，急性脑损伤病人伤后β-EP含量明显增高，其增高的程度与伤情轻重和意识障碍程度呈正相关；动态监测β-EP水平变化可以反映机体的病理生理改变和预测病人的预后[16,17]。
   Mcintoch等报道，纳洛酮治疗也可改善伤后运动神经功能恢复。纳洛酮与中枢神经系统的μ、κ和δ受体结合，具有麻醉催醒及解除呼吸抑制的作用。使病人存活质量明显提高，致残率降低。对抗内源性阿片肽引起的应激性病理生理改变具有起效快、作用可靠的优点[18-20]。纳洛酮竞争性阻断内源性阿片肽与中枢和外周神经的阿片受体结合，其可能的神经保护作用机制有：（1）抑制软膜血管收缩，增加脑血流和脑灌注压；（2）抑制缺血时细胞膜脂质分解代谢，抑制氧自由基的产生和抗脂质过氧化作用，增加细胞膜的稳定性；（3）改善缺血时神经细胞内Ca2+、Mg2+紊乱，恢复线粒体氧化磷酸化和能量供给；（4）抑制脑损伤时小胶质细胞的活化，减少炎症介质产生和级联反应；（5）降低ET、提高降钙素基因相关肽水平保护神经元；（6）减轻心血管神经中枢功能抑制，抑制外周血管平滑肌收缩，从而调节血压，改善创伤后休克状况等作用机制，逆转β-EP对中枢神经系统的抑制和损害[7,21]。
   另外，纳洛酮治疗脑外伤的量效关系非常复杂，可能与内源性阿片肽及其受体与脑外伤之间关系复杂有关。Hayes等发现，小剂量纳洛酮明显加重颅脑外伤动物伤后运动神经功能障碍；相反，阿片受体类似物吗啡可明显减轻颅脑外伤动物伤后运动神经功能障碍[22]。Flamm等也发现对于急性脊髓损伤的病人，小剂量纳洛酮对体感诱发电位无任何改善，而大剂量纳洛酮则可明显改善体感诱发电位。近年来的研究结果表明，μ和δ受体对颅脑损伤具有保护作用[23]。动物实验结果表明，纳洛酮较小剂量时主要产生μ受体阻断效应，大剂量时才拮抗κ、δ受体，产生更强的神经保护作用。存在纳洛酮治疗的这种量效关系的具体机制目前还不是特别清楚，估计与颅脑外伤后各种阿片类物质升高的时间、速度、幅度、持续时间以及不同剂量纳洛酮与几种受体亲和力不同有关。

3结论

   总之，纳洛酮能竞争性阻断内源性阿片肽对神经功能的损害作用，减少自由基的产生、小胶质细胞活化和炎症介质的释放，改善神经细胞的能量代谢，逆转钙离子、兴奋性氨基酸升高等对神经系统的损害作用，并可能增加内源性脑保护因子的活性而达到神经保护的作用。但其具体的作用机制和临床疗效仍需要进一步观察。

参考文献

1WhitelawA.Systematicreviewoftherapyafterhypoxic-ischaemicbraininjuryintheperinatalperiod.SeminNeonatol,2000,5:33-40.

谢谢分享，学习中

学习下 好好的

还真有这些作用啊

呵呵，这个问题，我也关注过的，最后的结论是脑外科患者特别是昏迷患者有指征使用该药，但临床确实有滥用的嫌疑，主要表现为是使用时间过长。建议如果没有领导发话，就不要碰了。呵呵。

http://www.clinphar.cn/thread-10260-1-1.html