求助：致血小板减少的抗菌药物？其作用机制？还有哪些药物可以选择？

求助：致血小板减少的抗菌药物？其作用机制？还有哪些药物可以选择？

药源性血小板减少症由氯霉素引起最常见，约占药源性血液病病例的4%。氯霉素化学结构有一个硝基苯环，其骨髓抑制作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少。氯霉素可引起特异质反应，导致骨髓抑制，推测与其对肌髓巨核系集落形成单位（CFU-M）的选择性作用有关。磺胺类药物是引起血小板减少的常见药物，具有使骨髓抑制及免疫性血小板减少2种作用机制。如复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶 、磺胺甲噁唑等。万古霉素、氨苄西林、庆大霉素、链霉素以及青霉素和头孢菌素类、氟喹诺酮类药物等均可引起血小板减少。

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药源性血小板减少症是指药物使血小板计数低于正常范围(<100×109/L)引致出血等症状的疾病。药源性血小板减少症按发病机制至少有以下3种:骨髓抑制性、免疫性及非免疫性的血小板减少症。引致血小板减少症的常见药物有:肿瘤化疗药物、肝素、奎尼丁、奎宁、金盐、丙戊酸及抗菌药等。肿瘤化疗药物所致血小板减少症的发生率大体高于其他药物。药源性血小板减少症的体征和症状为皮肤瘀点、瘀斑、鼻出血和牙龈出血,严重者有消化道出血、血尿、阴道出血和颅内出血。药源性血小板减少症可选用以下方法治疗:停用可疑致病药物,给予泼尼松、免疫球蛋白及输注血小板,金盐或砷化物引起的血小板减少症可肌内注射二巯基丙醇以排出重金属离子。

药源性血小板减少症的发病机制和临床表现及防治
药源性血小板减少症（DITP）是因某些药物致使周围血液中血小板计数减少（低于正常值）而导致的出血性疾病。当药物所致血小板计数＜100×109/L时可诊断为血小板减少症，重症可致血小板计数＜5.0×109/L。DITP按药物作用机制分为骨髓抑制性血小板减少症，免疫性血小板减少症，非免疫性血小板减少症。临床特点是皮肤淤斑，骨髓中巨核细胞改变，黏膜出血，甚至颅内出血，若不及时治疗则病死率较高。常见引起血小板减少的药物及DITP的发病率、发病机制、临床表现及治疗简要介绍如下，以期提高对DITP的认识，促进合理安全用药。
发病率：  目前DITP的发病率尚不十分明确。大部分化疗药物长期、大剂量应用时均可导致血小板减少，根据美国几项流行病学研究结果表明，其中免疫机制诱导的DITP，最低发病率约为每年1/10万，但在住院患者、老年人等有选择性的人群中该数字可能较高。国外一项病例对照研究显示，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑每周可致每100万使用者中发生38例血小板减少性紫癜，奎宁-奎尼丁为26例。使用普通肝素者约有1%~6.5%出现血小板减少症。口服血小板抑制剂氯吡格雷致严重血小板减少（＜80×109/L）的发生率为0.2%，血小板减少性紫癜的发生率为1/15 000。在接受噻氯匹定治疗的患者中，约每2 500例中就有1例发生严重血小板减少和血栓性血小板减少性紫癜或其它体征和症状。具有抗体性质的阿昔单抗可导致严重血小板减少，且曾经应用过阿昔单抗的患者再次应用出现血小板减少的概率更高。
某些抗癫痫药丙戊酸盐，治疗心脏病药氨力农和抗菌药利奈唑胺可致30%患者血小板轻度减少。
发病机制：  骨髓抑制性血小板减少症  某些药物具有抑制巨核细胞生成或对巨核细胞有直接毒性作用（如氯霉素、噻嗪类衍生物等），大剂量应用可引起造血干细胞数量减少和质的缺陷，因此引起造血障碍，以血小板和全血细胞减少为主要临床表现。骨髓抑制和药物剂量有关，一般是可逆的，如抗肿瘤药、雌激素、苯妥英钠、吩噻嗪等。有些药物的骨髓抑制作用与剂量无关，所致骨髓抑制难以恢复，导致持续性血小板减少，如氯霉素、保泰松、磺胺、氯磺丙脲等引起的骨髓抑制性血小板减少。  免疫性血小板减少症  某些药物具有抗原性，进入人体后，人体可产生药物依赖性抗体，药物依赖性抗体作用于血小板致其破坏。其作用方式有：  （1）半抗原型。某些药物为半抗原，药物进入体内与血浆中大分子蛋白质相结合，形成全抗原，全抗原在体内激发产生抗体，可以是IgG（如青霉素类、头孢菌素类、磺胺类等）或IgM（如氯噻嗪、利福平等）。这种抗体是特异性抗体，在补体作用下只破坏与对应药物结合的血小板（药物血小板复合物），而不破坏正常血小板，造成血小板减少。孕妇服用磺胺或奎宁类药物后导致新生儿血小板减少症，其机制为药物可作为半抗原结合于血小板膜上产生抗体，药物与抗体两者均通过胎盘进入胎儿体内，对胎儿血小板起破坏作用。  （2）免疫复合物型。如肝素可引起免疫性血小板减少症，药物进入人体与抗体结合成牢固的复合物，然后附着于血小板膜上，形成药物-血小板-抗药物抗体三重复合物，吸附于C3上使血小板遭到破坏。同类药物还有磺胺类、奎尼丁、利福平等。替罗非班和依替巴肽等血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂引起血小板减少的原因尚无明确解释，推测在敏感性患者，Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂与血小板表面GPⅡb/Ⅲa受体结合后，引起血小板受体构像改变，并产生相应抗体，形成抗原抗体复合物，引起血小板破坏。  （3）自身免疫型。  药物在其代谢物刺激机体产生IgG型抗体，与血小板膜蛋白如血小板的糖蛋白（GP）Ⅰb/Ⅸ或GPⅡb/Ⅲa相结合，改变了血小板的表面结构，进而诱发形成血小板自身抗体而破坏血小板。此类药物有甲基多巴、金剂、普鲁卡因胺、磺胺、干扰素。  
非免疫性血小板减少症  某些药物对血小板有直接破坏作用。用于中和肝素抗凝作用的硫酸鱼精蛋白可与肝素形成复合物而对循环血小板起直接破坏作用，导致轻度的血小板减少。有研究表明鱼精蛋白可干扰血小板膜GP Ⅰb和von Willebrand因子（vWF）的相互作用，但尚未确定是否影响血小板存活。一些治疗造血功能异常以及癌症的白细胞因子和造血生长因子如粒-单系集落刺激因子（GM-GSF）、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、干扰素-γ（INF-γ）、白细胞介素2（IL-2）等可致急性血小板减少，这类制剂可直接引发血小板破坏，但其机制尚不明确。  
引起血小板减少的常见药物：  抗凝血药  肝素相关的血小板减少可分为Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型轻度，继续使用肝素血小板也可恢复正常。Ⅱ型严重，于首次用药后5~14d引起血小板减少，常发生血栓合并症。其作用机制为：在肝素作用下，血小板释放出血小板因子Ⅳ（PF4），与肝素形成H-PF4复合物。此复合物对部分患者具有免疫原性，可形成抗H-PF4抗体（主要为IgG），抗体以其Fab段与H-PF4复合物结合，再以Fc段与血小板表面的Fc受体结合，进一步激活血小板释放大量血小板因子，并促使血小板微粒释放和凝血酶水平增高，引起血小板减少或血栓性血小板减少症。  抗肿瘤药物和免疫抑制剂  烷化剂（如环磷酰胺、氮芥、白消安等）的烷化基团（-CH2-）与DNA链中的碱基对接，抑制DNA复制，阻碍造血细胞的分裂与增生，致骨髓再生障碍；抗代谢药（如氟达拉滨、甲氨蝶呤、吉西他滨等）通过与各种不同的核苷酸（核苷）或叶酸竞争抑制，阻碍核酸代谢和DNA合成，引起血小板减少。其他抗肿瘤药如柔红霉素、多柔比星、博来霉素、长春新碱、依托泊苷、奥沙利铂、利妥昔单抗等以及免疫抑制剂环孢素均可能引起血小板减少症。  
抗菌药 药源性血小板减少症由氯霉素引起最常见，约占药源性血液病病例的4%。氯霉素化学结构有一个硝基苯环，其骨髓抑制作用与亚硝基-氯霉素有关，它可抑制骨髓内线粒体DNA聚合酶，导致DNA及蛋白质合成减少。氯霉素可引起特异质反应，导致骨髓抑制，推测与其对肌髓巨核系集落形成单位（CFU-M）的选择性作用有关。磺胺类药物是引起血小板减少的常见药物，具有使骨髓抑制及免疫性血小板减少2种作用机制。如复方磺胺甲噁唑、磺胺嘧啶 、磺胺甲噁唑等。万古霉素、氨苄西林、庆大霉素、链霉素以及青霉素和头孢菌素类、氟喹诺酮类药物等均可引起血小板减少。  
血小板抑制剂  血小板抑制剂是指抗血小板聚集功能及血栓形成的药物，它们引起血小板减少的机制多为免疫性。如阿昔单抗对血小板β3整合蛋白（糖蛋白Ⅲa）有特异性，与其结合使β3整合蛋白发生结构性改变（形成新表位），导致免疫系统将其识别为新抗原，引起用药患者产生抗血小板的抗体，形成血小板抗原抗体复合物，被免疫系统清除。依替巴肽、替罗非班、噻氯匹定、西洛他唑、氯吡格雷、沙格雷酯、阿司匹林、曲克芦丁等血小板抑制剂，引起急性血小板减少是常见的并发症。  利尿药  氯噻嗪、呋塞米等利尿药导致血小板减少的确切机制尚不明确，可能是通过抑制巨核细胞生成和形成血小板抗体使血小板减少。孕妇于妊娠期服用噻嗪类利尿药后，新生儿有可能发生血小板减少和出血。其发病机制可能是这类药物通过胎盘进入胎儿体内，抑制胎儿的骨髓巨核细胞而引起新生儿血小板减少。  
解热镇痛抗炎药  解热镇痛抗炎药可抑制环氧化酶，使血栓素A2（TXA2）生成减少，进而抑制血小板聚集作用。对乙酰氨基酚、保泰松为引起血小板减少的常见药物，阿司匹林、布洛芬、水杨酸钠等也可引起血小板减少。  
抗癫痫药  抗癫痫药丙戊酸盐可引起轻度血小板减少症，其作用机制尚不清楚，有可能为非免疫性的。某些抗癫痫药具有骨髓抑制或降低血小板作用，如卡马西平、苯妥英钠、三甲双酮等。
降血糖药  某些降血糖药有抑制骨髓作用，从而引起血小板减少。其中以氯磺丙脲常见，格列本脲、甲苯磺丁脲等均可引起血小板减少。
雌激素  长期应用己烯雌酚或其他雌激素后可引起血小板减少，一旦停药，血小板多在2个月内恢复正常，再次给药，血小板减少又可再现，机制未明。推测可能与雌激素对血小板的生成具有抑制作用有关。
中药制剂  穿琥宁注射剂可致患者血小板下降（程度为14×109~86×109/L不等）。其作用机制可能与其有效成分脱水穿心莲内酯琥珀半酯单钾盐提高血小板的环磷酸腺苷（cAMP）水平有关。鱼腥草注射液所引起的血小板减少性紫癜更常见，抗血小板药蕲蛇酶注射液可使血浆纤维蛋白原含量下降，血小板聚集功能受抑制，在常规剂量下即可出现严重的血小板减少，全身皮肤黏膜多处出现出血点。常用中药苍耳子偶可引起患者皮肤黏膜广泛出血，血小板极度减少，并有轻微溶血表现。服用复方丹参片后出现多处出血班点，血小板＜10×109/L。六神丸和牛黄解毒片也可引起血小板减少。  
疫苗  可引起血小板减少的疫苗有：百日咳疫苗、乙肝疫苗、乙型脑炎疫苗、狂犬病疫苗、流感疫苗、破伤风类毒素、脊髓灰质炎糖丸。  
其他药物  洋地黄毒苷、地高辛、青霉胺、地西泮、硫氧嘧啶类、有机砷类、铋剂、西咪替丁、雷尼替丁、维拉帕米、甲硝唑、氯苯那敏、氯丙嗪、乙胺嘧啶、茚地那韦、阿德福韦、辛伐他汀、阿托伐他汀、卡托普利等。   
临床表现：  发病时间  患者常有数日、数周或数月的用药史，发病时间因药物及其作用机制不同而异，时间短者用药后数小时发病，一般在用药后1~2周发病，时间长者数周甚至数月发病。骨髓抑制性药物多在疗程后期剂量足够时发病。多数免疫性血小板减少症发生在用药24 h至7 d以内，少数药物（如金盐）因可在体内长期滞留，可于数周至数月后引起血小板数减少。  出血症状  轻者仅表现为皮肤瘀点、瘀斑和黏膜出血，这是最早最常见的出血症状，有些患者于皮肤出血的同时伴有鼻出血、牙龈出血，严重者可有消化道出血、血尿或阴道出血，甚至颅内出血。  
全身症状  较严重的患者可在出血症状的同时出现全身症状，在敏感性患者中也可于用药后数分钟内发生，主要有寒战、发热、无力、全身酸痛、恶心、呕吐、头痛、腹痛、关节痛、皮肤瘙痒与潮红等。这些症状既可单发也可多发，可能与血小板在循环血中的大量破坏有关。
防治  （1）在诊治疾病过程中，应尽量选用对血小板影响小或无影响的药物，某些药物必须应用时，应定期监测患者血小板计数，以便及时发现和治疗。  （2）一旦发生血小板减少，应立即停用各种可能致病的药物。  （3）患者出现便秘、咳嗽症状时应及时治疗，以防止颅内压增高引起颅内出血。  （4）作用机制不同的药物引起DITP的处理原则：应用可引起骨髓抑制性DITP的药物时，DITP症状轻者及时停药，于1~7 d出血可逐渐停止，不需其他治疗；严重者输注血小板后症状可缓解。由重金属如金盐及砷化合物引起的血小板减少，可用二巯丙醇、二巯丁二钠以加速重金属离子的排出，以5%~10%二巯丙醇0.1~0.2g肌内注射，第1~2天2次/d，以后1~2次/d，7~10 d为一疗程。
轻型免疫性DITP者一般停药1周左右可以恢复，有严重出血症状者停药后短期内给予泼尼松可促进血小板数回升，泼尼松60 mg/d，分次口服，为减少泼尼松对肾上腺分泌轴-生物钟的影响，早晨1次服药较分次服药物更合理。出血停止后泼尼松减量，疗程7~10d，至血小板计数正常后停药。
由洋地黄毒苷引起者可使用相应抗体。奎尼丁、可卡因等免疫机制导致的血小板减少，大剂量IgG静脉注射，50~400 mg/（kg·d），连用5~7d，疗效基佳。间歇性输注血小板以及免疫球蛋白静脉滴注，可用于重症患者（有致命性出血，血小板计数＜10×109）。预防肝素引起的血小板减少症，可缩短肝素使用时间，减少肝素用量及以低分子肝素替代普通肝素。需要抗凝治疗时，可以应用非肝素类抗凝药如：达那肝素、来匹卢定和阿加曲班、磺达肝癸钠。  结语  药物导致的血小板减少症是一种较常见的药源性血液性疾病，可危害患者的健康甚至生命。而多数药物引起的血小板减少症常常被忽视。因此，应用可能起起血小板减少的药物时，应严格掌握适应证和禁忌症，权衡利弊，控制用药剂量，减少联合用药，增强预防意识，并进行血小板计数监测。一旦出现血小板减少的症状或体征，应立即停用相关药物并采取措施进行对症治疗。

学习了，谢谢反老师的详细讲解