他汀的不良反应

一提他汀，不少患者担心他汀伤肝伤肾的副作用，也成为拒绝他汀的理由。他汀确实存在一定的副作用，但是他汀更重要的作用是护心，不要因为担心副作用而拒绝他汀治疗，因噎废食。本文详解他汀副作用，回答网友们的忧虑和困惑。

服用他汀后肝酶升高就一定是肝脏发生了损伤了吗？

目前认为，所有他汀都可引起肝酶（谷丙转氨酶和谷草转氨酶）增高，肝酶升高超过正常值上限3倍的发生率大约为1%~2%，绝大多数停药后下降恢复正常。肝酶升高仅代表肝细胞内酶的释放，服用他汀后肝酶升高的原因可能与胆固醇水平下降继发性药物效应；合并脂肪肝；合并使用升高肝酶的药物；大量饮酒等因素有关。

单纯肝酶轻中度升高（即不伴胆红素的升高）并不代表药物产生了肝“毒性”，不具有临床意义。应该结合其他肝功能指标包括白蛋白、凝血酶原时间以及直接胆红素综合评价。

服用他汀药物后仅有极少数会导致药物源性肝损害，发生率为1.2/10万；急性肝功能衰竭更为罕见，发生率约为0.2/100万。说明他汀确实有肝损害，但是发生率极低，总体是较为安全的。

服用他汀后出现肝酶升高该怎么办？

服用他汀药物期间应该定期监测肝功能。启动他汀治疗前应检查肝酶，他汀治疗开始后4~8周复查肝功能，12个月再次复查，如无异常可逐步调整为6~12个月复查一次。如肝酶升高超过正常上限3倍，应停药但仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。如果肝酶升高不到正常上限的 3 倍，一般不影响他汀治疗，无需停药。

哪些肝脏疾病患者不能服用他汀药物？

活动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限，失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者应禁用他汀。而非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎患者，以及慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化，无明显肝功能损害表现则不是他汀药物的禁忌证。

服用他汀后肌肉疼痛是怎么回事？

服用他汀后出现肌肉症状，如排除其他原因可诊断为他汀相关的肌病，主要表现三种：肌痛是指静息或活动时出现肌肉无力、酸痛、压痛、僵硬、抽筋或疼痛，肌酸激酶（CK）正常；肌炎是指 CK升高伴或不伴有肌痛症状；横纹肌溶解是指CK升高超过正常值高限10倍以上伴有肌肉症状。

在临床试验中发生率大约在1%～5%之间，临床上发生率在9%～20%之间，是引起患者停药的常见原因。仅有极少数会发生严重的不良后果横纹肌肉溶解，发生率仅为0.04%~0.2%，总体是较为安全的。

哪些人服用他汀后容易发生肌病？

患者自身的原因：65岁以上老年人（尤其80岁以上），女性多见；体型瘦小，虚弱；肾功能不全；肝功能不全；甲状腺功能减退；代谢性肌病；曾有CK升高史、既往服用降脂药物有肌病史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛；遗传因素等。

外部原因：饮酒；强体力活动；创伤或手术；感染；大剂量他汀治疗；影响P450酶代谢的药物会提高他汀的血药浓度，主要包括奈法咗酮、大环内酯类抗生素、吡咯类抗真菌药、环孢素、维拉帕米、地尔硫卓、华法林、胺碘酮、蛋白酶抑制剂以及大量西柚汁（＞1L/d）。

有上述危险因素的人服用他汀应注意监测肌酶的水平，及早发现不良反应，避免发展到横纹肌溶解。对有危险因素的人要尽量避免应用大剂量的他汀药物，也要尽量避免应用影响他汀代谢的药物，以免产生严重的不良反应。

服用他汀后肌痛或肌酶升高怎么办？

启动他汀治疗之前，如果有持续且无法解释的肌痛，建议检查肌酸激酶（CK）：如果 CK 超过正常上限 5 倍，在 5～7 天内重复检测；如果仍超过 5 倍，不要启动他汀治疗；如果升高不到 5 倍，可以小剂量开始他汀治疗。治疗过程中如出现肌肉症状如肌痛、疲乏或软弱时应及时就医。如果以前用过他汀，且没有不良反应，新近出现肌痛或肌无力，首先要排除其他可能因素。服用他汀类药物如果没有出现不适症状，可不必常规监测CK。

如果患者在他汀治疗期间因不良反应而不能耐受他汀治疗，建议采取以下策略：不良反应严重者可考虑停药，症状消失后重启治疗，并观察症状出现与他汀的相关性；如不良反应不严重，可以适当降低剂量，另外也可改用亲水性他汀药物如普伐他汀和瑞舒伐他汀，间断给药降低治疗强度。现有的证据不建议服用辅酶 Q10 或维生素 D 来缓解肌肉症状。

他汀会引起糖尿病吗？

门诊偶尔遇到患者咨询，吃了一段时间他汀后血糖升高了。目前的研究也证实，长期服用他汀的患者新发糖尿病的风险有所增加。2012年美国FDA发布了他汀可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明；2013年中国CFDA也要求所有他汀说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。但是，他汀在降低心血管事件方面获益远大于新发糖尿病风险。他汀治疗4年每255例可以减少9例死亡、心肌梗死、脑卒中和血运重建，而仅有1例新发糖尿病。他汀心血管获益远大于增加的糖尿病风险，比分9：1他汀获胜。需要用他汀治疗的患者不必因为血糖升高而停药。

糖尿病高危者他汀开始前监测空腹血糖或糖化血红蛋白；服用他汀期间强化健康饮食和运动；定期监测体重和腰围；服用他汀期间如血糖或糖化血红蛋白升高，没必要停止他汀治疗；对于确诊新发糖尿病的患者要加强生活方式干预和服用降糖药控制血糖和糖化血红蛋白。

他汀会伤肾吗？

目前研究结果显示，他汀并未增加急性肾功能衰竭的风险。美国FDA不良事件数据显示，服用他汀的患者发生肾功能衰竭的几率很低，服用1年仅有（0.3~0.6）/100万患者发生肾衰竭，与未服用他汀者相似。美国FDA及新药申请局的数据表明，他汀无明显的肾毒性。相反有研究发现，他汀反而具有肾脏保护作用，他汀治疗后肾小球滤过率的下降值比对照组每年少1.22ml/min；心血管病患者肾脏保护作用更明显。目前的证据已证实了他汀的肾脏安全性，不必过度担心他汀的肾脏副作用。

慢性肾病患者可以服用他汀吗？

新近发表的临床研究显示，中度慢性肾病患者不良事件的发生率与无慢性肾病的患者相似，对中度慢性肾病患者的肾功能无不良影响。荟萃分析还发现，他汀可减少慢性肾病患者的死亡率和心血管事件发生率。他汀对慢性肾脏疾病患者的肾功能无不良影响，慢性肾脏疾病患者使用他汀是安全的，相反他汀甚或可能延缓肾功能的减退。

参考资料

1. 英国 NICE 血脂管理指南

2. 他汀类药物安全性评价专家共识2014. 中华心血管病杂志. 2014; 42:890-894.

3. NLATask Force on Statin Safety--2014 update. J Clin Lipidol. 2014;8:S1-4.

4. 2013ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduceatherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American Collegeof Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. JAm Coll Cardiol. 2014;63:2889-934.

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