十大要点解读 PCSK9 抑制剂

来源：丁香园作者：Tylen Chen
ACC http://www.acc.org/latest-in-cardiology/ten-points-to-remember/2015/05/21/22/54/pcsk9-proprotein-convertase-subtilisin-kexin-type-9-inhibitors?w_nav=LC

近日，European Heart Journal 杂志发表了关于 PCSK9 抑制剂的全面介绍，而 PCSK9 抑制剂或将通过 FDA 批准上市，了解 PCSK9 抑制剂且看以下十大要点：

1. 服用他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，减少心血管事件的风险以及心血管疾病的发病率和死亡率。尽管他汀类药物 可以降低 LDL-C 水平，但严重高脂血症患者（包括家族性高脂血症）和他汀不耐受的患者则需考虑替代和联合治疗方案，特别在 LDL-C 水平非常低的情况下需更加安全有效。

2. 相关临床试验已证实，作为一种新型药物， PCSK9 抑制剂在降低 LDL-C 水平方面的效果显著。其可降低 LDL-C 、载脂蛋白 B（apoB）、非高密度脂蛋白（non-HDL）及 LP（a）水平，但对于甘油三酯或者 HDL-C 的作用却很小。

3. 自 2003 年被发现， PCSK9 基因成为继 LDL 受体（LDL-R）基因和 apoB 基因之后第三种与常染色体显形遗传的家族性高脂血症（FH）相关的基因。PCSK9 基因的功能获得性突变导致 LDL-R 活性降低，并与动脉粥样硬化疾病发病风险增加相关。

4. 与功能获得性突变不同的是，如果突变使 PCSK9 的功能丧失，将导致 LDL-C 水平下降。每一个 PCSK9 基因的无意义突变都可使 LDL-C 降至 14-16 mg /dl。PCSK9 的杂合子失功能性突变与降低心血管事件发生率有关，而且还可减少外周血管疾病和颈动脉内膜-中膜的增厚。

5. PCSK9 可在肝细胞内直接结合到 LDL-R 上，免疫复合物再受到溶酶体降解，降解后的 LDL-R 循环利用也较少。另外，PCSK9 还可以进入体循环，阻滞 LDL-R 功能，导致 LDL-C 的吸收减少。PCSK9 抑制剂可减少 LDL-R 的降解，增加 LDL-R 数量，从而增加 LDL-C 清除率。随着时间的推移，PCSK9 抑制剂发生代谢变化，血液中游离 PCSK9 水平升高，LDL-C 的浓度也逐渐恢复。PCSK9 抑制剂的作用不会受到年龄、体重指数、LDL-C、服用他汀类药物或者他汀剂量的影响。

6. PCSK9 直接靶目标包括单克隆抗体（阻止 LDL 颗粒结合到 LDL-R）、小干扰 RNA（siRNA）（可引起血浆 PCSK9 水平降低）和反义核苷酸（AOSs）（通过阻滞信使 RNA 以降低血浆 PCSK9 水平）。目前有两种人单克隆抗体药物，其大量三期临床试验的相关研究已发表文章。而 siRNA 和 ASO 药物仍处于一期临床试验或者临床前试验。

7. 当每 2 周皮下给药 1 次，每种 PCSK9 抑制剂的剂量反应都不受他汀类药物影响。如果改为每 4 周给药 1 次，剂量反应可降低 50% - 70% 且有显著波动性。注射部位不良反应比较罕见，试验中大部分不良反应还是停留在药物方面。3 期临床试验中 2%-6% 患者发生严重不良事件，导致其中 2%-10% 的患者中断治疗。肌酸激酶升高病例极为罕见。

8. 对于杂合或纯合的家族性高胆固醇血症患者及即使最大剂量也无法把 LDL-C 降下来的患者，PCSK9 抑制剂已被证实可有效解决这个问题。虽然目前还未完全认识 PCSK9 抑制剂的临床影响，但在 IMPROVE-IT 试验中，ezetamibe 可平均将LDL-C 水平从 70 mg/dL 降到 54 mg/dL ，从而减少心血管事件。

9. 大多数发生动脉粥样硬化性心脏病或者处于高危状态的患者都是他汀不耐受，研究显示，PCSK9 抑制剂可以安全有效地应用于这类患者。

10. 目前许多大型临床试验正评估 PCSK9 抑制剂对心血管疾病死亡率以及最高耐受剂量的他汀治疗对心血管疾病的影响，并结合一系列冠脉造影和血管内超声检查结果来评估冠脉疾病的进展和转归。有关 PCSK9 抑制剂的成本及成本效益尚未确定。