长期激素治疗患者如何预防类固醇性溃疡病

长期激素治疗患者如何预防类固醇性溃疡病

超生理剂量的外源性糖皮质激素(glucocorticoids, GCs)作为一种固醇类消炎药, 有着抗炎、抑制免疫、抗休克、抗毒素等主要药理作用. 但随着GCs的普遍应用临床上出现各种并发症, 如骨质疏松、高血压、白内障、消化性溃疡(peptic ulcer disease, PUD)等[1]。
一、        外源性GCs诱发消化性溃疡的机制
早在1983年，新英格兰医学杂志就报道了Messer等开展的一项临床对照实验，其发现接受GCs治疗的患者发生PUD及上消化道出血的风险较对照组上升2.3和1.5倍[2]，从而开启了GCs透发PUD的研究和探索。Sigrid等对于近22年来159项涵盖了33253名患者的随机双盲对照临床试验进行了meta分析，结果显示GCs使住院患者胃肠道出血和穿孔的机率上升了40%，并发表于2014年4月的英国医学期刊（BMJ）[3]。近年来的研究发现，其诱发溃疡的直接原因是由于促进胃酸和胃蛋白酶的分泌, 减少胃黏液分泌, 促使各种细胞因子和炎症介质表达异常, 使胃黏膜失去保护和修复能力, 故能诱发或加剧溃疡病, 甚至引起出血、穿孔[4]。
那么GCs诱发消化性溃疡的机制是什么呢？GCs的生物学作用是通过与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体(glucocorticoid receptor, GR) 结合产生信号传递最终发挥用的[5],这种作用称之为基因效应。并且GR几乎在所有的人类细胞上均有表达，包括淋巴细胞、单核细胞和中性粒细胞等炎症细胞。在使用小剂量(泼尼松<7.5 mg/天) 时,其GCs完全通过基因效应发挥作用，几乎没有不良反应。当应用大剂量（泼尼松30~100mg/天）时，由于GR的饱和度增加，基因效应趋近于最大值，不良反应严重，不能长期使用。超过此范围的剂量增加则由非基因效应的作用机制来发挥药效，这种作用是通过膜结合受体和(或)细胞膜的生化作用而介导[6]。
而我们临床上常用的长期维持剂量通常在30~100mg范围内，那么在这个范围内的GCs是如何发挥诱发PUD的机制呢？目前尚没有统一的答案，但是近年来的研究发现GCs通过减少胃黏膜细胞内GR、抑制凝胶黏蛋白MUC5AC的产生、激活胃蛋白酶血小板活化因子、提升胃粘膜中细胞因子COX-2与iNOS的表达而发挥胃损伤的作用[7]。
二、        内源性GCs与PUD之间的关系
由于人体肾上腺皮质生理情况下就分泌GCs，对机体有着重要的生理性作用，在各种应激情况下, GCs大量释放也会有急性胃黏膜损害发生。因此，内源性GCs对胃肠道是否也存在致溃疡作用引起人们疑问。Filaretova课题组报道肾上腺素切除术或是GCs受体拮抗剂加重了非甾体抗炎药所致胃黏膜损伤, 而GCs替代疗法则可抑制这种损伤, 提示内源性GCs对NSAIDs相关胃黏膜损伤有保护作用[8]。进一步的研究显示，通过预防刺激内源性GCs的释放，能够减轻冷刺激、缺血再灌注、非甾体抗炎药等多种方式造成的胃黏膜损伤[9]。而这种胃保护作用可能是因为内源性GCs能够维护血糖平衡，胃血流量和黏液分泌和增强胃肠蠕动与微血管通透性的衰减来发挥作用的[10]。
而对于因病情需要接受外源性GCs治疗的患者而言，外源性GCs的补充能够抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统（HPAS），使得内源性GCs分泌不足，进一步加重胃粘膜损害[11]。
三、        如何预防类固醇性溃疡病
建议从四个方面来预防PUD：
1、        严格把握GCs的使用指征；
2、        规范合理使用GCs。
3、对于高危患者使用胃粘膜保护剂或抑酸剂；
4、防止外源性GCs对于HPAS的的抑制。
首先，在治疗治疗时需要谨慎地考量糖皮质激素疗效的证据，严格把握以下原则1)有客观的循证医学证据证明治疗对疾病有益；(2)只有当特异性治疗失败后才考虑使用；(3)已被证明为某疾病的特异性治疗；(4)应使用客观指标评价疗效反应[12]。
第二，需要严格按照GCs的合理使用方法用药：（1）避免使用长效糖皮质激素，尽量使用短期和中效糖皮质激素替代；（2）治疗周期尽可能短，5至7天的治疗周期对于HPAS的抵制作用最小；（3）尽量使用局部效果好的GCs治疗方案，如吸入糖皮质激素；（4）可以联合使用其它更佳的抗炎或免疫抑制药物，以产生协同效应，避免使用GCs或减少GCs的使用剂量或持续时间；（5）使用时尽量个体敏感的最小有效剂量，以减少PUD的发生可能性[13]。
第三，评估PUD的高风险因素，并考虑使用胃粘膜保护剂或抑酸剂。高危风险：（1）激素与非甾体抗炎药同服；（2）总剂量大于1000mg泼尼松等效量；（3）用药期超过30天；（4）有消化道溃疡家族史等。
第四，避免对于HPAS的抑制。GCs一般分为短效、中效及长效制剂，短效药物如氢化可的松和可的松，作用时间多在8～12h；中效药物如泼尼松、泼尼松龙、甲泼尼龙，作用时间多在12～36h；长效药物如地塞米松、倍他米松，作用时间多在36～54h[14]。由于HPAS的生理功能一旦被外源性GCs打乱，肾上腺的恢复可能需要要数月至 1 年的时间，更加重了PUD的发生风险。因此目前推荐的服药方式为单日晨服[15]或隔日晨服[16]，以模拟生理分泌的功能，避免对于HPAS的干扰，达到最佳的治疗效果。

参考文献
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[3] Sigrid Narum, Tone Westergren, Marianne Klemp. Corticosteroids and risk of gastrointestinal bleeding a systematic review and meta-analysis[J]. BMJ Open, 2014, 4: e004587. doi:10.1136/bmjopen-2013-004587.
[4] 马娟, 王启仪, 沙卫红. 糖皮质激素与胃黏膜损伤[J]. 世界华人消化杂志, 2011, 19(11): 1145-1149.
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[9] Podvigina TT, Bagaeva TP, Morozova OIu, et, al. A comparative analysis of corticosterone, cortisol and dexametasone effects on gastric erosion in rats[J]. Ross Fiziol Zh Im I M Sechenova, 2012, 98(7): 879-889.
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[14] 卫生部. 糖皮质激素类药物临床应用指导原则［S］.卫办医政发, 2011, 23号: 16-17.
[15] 高玉霞, 王瑞霞, 伦冠芬, 等. 长程使用糖皮质激素患者的药学监护[J]. 中国医院药学杂志, 2013, 33(10); 830-836.
[16] 陈清霞, 余晓霞. 糖皮质激素隔日疗法的临床调查与分析[J]. 临床合理用药, 2013, 6(6): 175-177.

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