药品不良反应信息通报（第十三期）

stonejang · 发表于 2007-11-1 01:38:00

编者按：

　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布以来，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极作用。以前通报所列信息均来自国家药品不良反应监测中心病例报告数据库，但是随着药品市场的全球化，药品不良反应监测也趋于国际化，其他国家的不良反应监测信息对保障我国公众用药安全也具有非常重要的作用，也是我国药品不良反应监测的重要内容之一。因此，通过信息通报的方式及时发布药品在全球的最新安全性信息，也具有积极作用。为此，我们在原有通报中增设国外信息版，未来将根据监测情况，不定期发布国外监管技术信息。

　　《药品不良反应信息通报》国外信息版将介绍国外其他监管部门确认的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考该药品在我国临床使用情况，评估其在我国的风险/效益。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或尽量避免严重不良反应的重复发生，从而为保障公众用药的安全筑起一道有效屏障。

　　　　　　　　　警惕含钆磁共振造影剂引起的肾源性系统纤维化

　　一、背景
　　美国食品药品监督管理局（FDA）于2007年5月在网站上发出通告，要求企业对所有含钆磁共振成像（MRI）造影剂（以下简称含钆造影剂）加入一个新的黑框警告。警告有严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂有发生肾源性系统纤维化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）的风险，此外，还警告要进行肝移植或刚刚完成肝移植的患者，或有慢性肝病的患者，如果他们存在任何程度的肾功能不全也会发生 NSF。
　　含钆造影剂可能诱发NSF不是最近才发现的。早在2006年1月，奥地利一项研究中报道5名NSF患者可能与使用过含钆造影剂相关 [1]。随后丹麦医药管理局于2006年5月报告了25例使用含钆造影剂后发生NSF的病例，其中20例发生在丹麦，5例发生在奥地利（见上）。同年6月美国也通告了此信息。随着与含钆造影剂有关的NSF病例报告逐渐增多，多项相关研究的陆续发表，美国FDA于2006年12月更新了含钆造影剂可能会诱发 NSF的信息，认为含钆造影剂与NSF有一定的相关性。英国等欧盟国家于2007年2月警告了含钆造影剂可能引起NSF的风险，并修改了含钆造影剂的说明书。
　　自2006年报道含钆造影剂可能诱发NSF以来，国家药品不良反应监测中心一直对含钆造影剂引起NSF的风险保持高度关注，及时跟踪国外最新的安全性信息，并在中心网站（www.cdr.gov.cn）和《中国药物警戒》杂志等载体中刊载了相关信息及相关研究，同时密切关注我国含钆造影剂的不良反应发生情况，虽然我国目前尚未发现含钆造影剂诱发NSF的报告，但是为了广大医护人员和患者及时了解含钆造影剂可能诱发NSF的风险，保障临床用药安全，国家药品不良反应监测中心特通报此安全信息。

　　二、产品基本情况
　　含钆造影剂用以提高图像的对比度，使身体各部分的异常组织或患处显像。静脉注射后，主要用于头部、脊髓和身体等一般MRI造影。游离的钆具有高毒性，在体内分布于骨骼和肝脏，并可迅速导致肝脏坏死。所有的含钆造影剂都是螯合物，螯合后能改变其在体内的分布以确保图像对比强度，同时改善其毒副作用。
　　与X射线增强剂不同，钆螯合物对肾脏没有毒性。因此，近年来对严重肾损伤或曾对含碘造影剂严重过敏的患者，推荐使用含钆造影剂来替代传统的放射成像用造影剂。
　　在我国，含钆造影剂钆喷酸葡胺注射液（商品名：马根维显）首先于1988年获得进口批准，目前我国上市的含钆类造影剂有钆贝葡胺注射液（商品名：莫迪司）、钆双胺注射液（商品名：欧乃影）、钆喷酸葡胺注射液和钆特酸葡胺注射液（商品名：多它灵）。

　　三、肾源性纤维化皮肤病/肾源性系统纤维化(NFD/NSF)
　　1997年，肾源性纤维化皮肤病（Nephrogenic Fibrosing Dermopa－thy, NFD）首次在美国被发现，于2000年首次在杂志上公开发表[2]。NFD作为一种特发性皮肤病，其主要特征为：四肢皮肤变厚变硬，有时会发生在躯干部，同时伴有皮肤纤维母细胞样细胞的增生、胶原质重组及粘蛋白沉积。
　　NFD较NSF具有更明显和可见的皮肤病变特征，NSF涉及到肺、肝、肌肉和心脏等器官[3]。国际肾源性纤维化皮肤病研究中心（http://www.icnfdr.org）认为，NSF这一术语比NFD更确切，它能更准确地反应目前人们对此疾病的理解。因此，在本通报中用NSF来表示NFD和NSF。
　　NSF仅发生在肾功能损害的患者身上。NSF的发病时间为几天到几个星期。皮肤变化首先是发红或发黑、出现丘疹斑块，随后皮肤麻木，表皮呈现桔黄色条形纤维状。疾病诊断根据皮肤活体组织检查的特定组织学病理特征来确定：胶原束增厚且周围出现裂缝，粘蛋白沉积，纤维母细胞样细胞和弹性纤维增生而无发炎症状 [4、5]。
　　皮肤损害一般发生在踝关节至大腿之间，呈对称状。疾病后期，损害部位会扩展到腕关节和上臂之间。病人感到患部烧灼、瘙痒或剧烈刺痛，也可能出现手脚浮肿并呈水泡状。另外，有些患者眼睛或附近出现黄色丘疹、斑块；也曾有病例在皮肤损害前出现不明原因血压快速波动的情况。
　　许多患者皮肤增厚阻碍了关节的弯曲和伸展，导致挛缩变形，严重的患者有可能不能行走，甚至手臂、手部、腿和脚关节不能活动。患者一般均呈现肌肉虚弱的症状。X射线检查显示软组织钙化，髋骨、肋骨出现深部骨痛。
　　大约有5%的患者呈现出快速进展的严重发病过程。NSF引起的身体器官纤维化（损伤机体正常生理功能）可能会导致死亡，呼吸抑制或行动障碍（易引起意外摔伤，而导致骨折）所致并发症使病情进一步恶化。
　　目前，对NSF尚无有效的治疗方法。物理治疗或局部、系统类固醇药物疗法都具有不确定的疗效。免疫抑制疗法是无效的[6]。血浆去除法[7]、光量子疗法[8]和镇静剂[9]对某些患者的症状有些改善。有些患者在自然条件或在肾移植恢复正常肾功能后症状得到改善[10]。

　　四、含钆造影剂引起NSF/NFD的风险分析
　　钆双胺（商品名：欧乃影）是第一个报道与NSF有关的含钆造影剂。目前全球有关含钆造影剂引起NSF病例报告有200多例，其中欧乃影：180例；马根维显：78例；钆氟塞胺（optiMARK）：2例；莫迪斯：1例（该患者也使用过欧乃影）（英国2007年6月和美国2007年3月公布数据），其他含钆造影剂还未收到类似的报告。
　　2006年1月，一项奥地利的研究认为含钆造影剂可能是诱发NSF的因素[1]。9例重症肾病患者中有5例（平均年龄58岁）在使用含钆造影剂进行磁共振血管造影后2～4周患上了NSF。这5例患者开始表现为下肢和足部皮肤变厚硬结，然后蔓延至躯干和身体上部。NSF患者与其他患者相比具有更长的血液透析史，但年龄、性别、用药、潜在肾病、透析阶段或并存疾病方面未表现出差异。
　　一项来自丹麦的大型研究也显示含钆造影剂与NSF的发生相关[11]。在2005年8月至2006年5月期间，哥本哈根的肾病中心回顾分析了所有NSF的病例后发现，所有13例严重肾病患者（平均年龄50岁）在第一次出现NSF的症状前均使用过钆双胺，7例发展成严重残疾（其中1例在使用含钆造影剂后21个月死亡），其余的6例没有产生严重的影响。自2006年3月该中心停用钆双胺后，未再发现NSF病例。
　　Broome等人的研究结果表明肾透析患者使用钆双胺后有发生NSF的风险[12]。研究中使用过钆双胺的301例肾透析患者中有12例已确诊患有 NSF，而未使用过钆双胺的258例中未发现NSF病例，使用钆双胺后发生NSF的比数比为22.3[95%，CI 1.3～378.9]。另外，研究还表明当钆双胺使用剂量为推荐剂量的2倍时，其风险度将明显增加。
　　在另一项研究中，254例肾功能不全的患者在使用含钆造影剂后有7例发生了NSF，发生率为3%[13]。在Broome的研究中，透析患者使用含钆造影剂后NSF的发生率为4％[12]。接受过肝移植手术的患者也报道存在NSF发生的风险[14,15]。
　　综上所述，含钆造影剂存在诱发NSF/NFD的风险。

　　五、含钆造影剂诱发NSF的机理
　　含钆造影剂引起NSF的机制目前还在研究阶段。目前认为：肾损伤是一个重要的因素，因为NSF只发生在严重肾功能不全的患者身上，他们需要花费更长的时间排除体内的造影剂。在肾损害患者中，三价钆离子可能从鳌合物中通过机体内离子的金属转移作用释放出来，游离的钆离子能刺激组织和器官发生纤维化，从而导致NSF。
　　钆在人体组织内沉积已在NSF患者组织中得到核实。High等人检测了7例发生NSF前使用过含钆造影剂的患者体内的13个组织，其中有4个组织出现了钆沉积现象 [16]。而且患者在使用含钆造影剂11个月后仍能在其组织样本中检测到钆，而未发生NSF的患者组织样本中未检测到钆。Boyd等人也证实了NSF患者体内钆的沉积现象，发现沉积的发生一般有区域性限制，且该区域内也出现磷酸钙的沉积[17]。钆在组织中沉积可以通过多种机制诱发NSF，如循环成纤维细胞和转化生长因子的介入等[18,19]。

　　六、建议
　　鉴于含钆造影剂具有可能诱发NSF的风险，建议广大医护人员严格按照适应症使用，不要超剂量使用，并在使用前应注意患者肾功能情况，并且应在体内的造影剂清除后，才可再次使用。严重肾功能不全的患者使用含钆造影剂后，应及时进行血液透析，以帮助患者尽快排出体内的钆，减少钆在患者体内停留的时间。
参考文献
　　1．Grobner T. Gadolinium-a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-08. Erratum 1745.
　　2．Cowper SE, Robin HS, Steinberg SM, et al. Scleromyxoedema-like cutaneous diseases in renal-dialysis patients. Lancet 2000; 356:1000-01.
　　3．Daram SR, Cortese CM, Bastani B. Nephrogenic fibrosing der－mopathy/nephrogenic systemic fibrosis: report of a new case with litera－ture review. Am J Kidney Dis 2005; 46:754-59.
　　4．Cowper SE, Su LD, Bhawan J, et al. Nephrogenic fibrosing der－mopathy. Am J Dermatopathol 2001; 23: 383-93.
　　5．McNeill AM, Barr RJ. Scleromyxedema-like fibromucinosis in a patient undergoing hemodialysis. Int J Dermatol 2002; 41: 364-67.
　　6．Grobner T. Gadolinium-a specific trigger for the development of nephrogenic fibrosing dermopathy and nephrogenic systemic fibrosis? Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 1104-08. Erratum 1745.
　　

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stonejang · 发表于 2007-11-1 01:38:11

7．Baron PW, Cantos K, Hillebrand DJ, Hu KO, et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy after liver transplantation successfully treated with plasmapheresis. Am J Dermatopathol; 2003 25: 204-09.
　　8．Gilliet M, Cozzio A, Burg G, Nestle FO. Successful treatment of three cases of nephrogenic fibrosing dermopathy with extracorporeal pho－topheresis. Br J Dermatol 2005; 152: 531-36.
　　9．Moschella SL, Kay J, Mackool BT, Liu V. Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 35-2004. A 68-year-old man with end stage renal disease and thickening of the skin. N Engl J Med 2004; 351: 2219-27.
　　10．Cowper SE. Nephrogenic fibrosing dermopathy: the first 6 years. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 785-90.
　　11．Marckmann P, Skov L, Rossen K, et al. Nephrogenic systemic fibrosis: suspected causative role of gadodiamide used for contrast-en－hanced magnetic resonance imaging. J Am Soc Nephrol 2006; 17: 2359-62.
　　12．Broome DR, Girguis MS, Baron PW, Cottrell AC, et al. Gadodi－amide-associated nephrogenic systemic fibrosis: why radiologists should be concerned. MR Imaging (In press). AJR Am J Roentgenol 2007; 188: 586-92.
　　13．Sadowski E, Bennett L, Chang M, Wentland A, et al. Gadolini－um and Nephrogenic Fibrosing Dermopathy. RSNA 2006; E353B.
　　14．Baron PW, Cantos K, Hillebrand DJ, Hu KO, et al. Nephrogenic fibrosing dermopathy after liver transplantation successfully treated with plasmapheresis. Am J Dermatopathol; 2003 25: 204-09.
　　15． Maloo M, Abt P, Kashvap R, et al. Nephrogenic systemic fibro－sis among liver transplant recipients: a single institution experience and topic update. Am J Transplant 2006; 6: 2212-17.
　　16．High WA, Avers RA, Chandler J, et al. Gadolinium is de－tectable within the tissue of patients with nephrogenic systemic fibrosis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 21-26.
　　17．Boyd AS, Zic JA, Abraham JL. Gadolinium deposition in nephrogenic fibrosing dermopathy. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 27-30.
　　18．Jimenez SA, Artlett CM, Sandorfi N, et al. Dialysis-associated systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy): study of inflamma－tory cells and transforming growth factor beta1 expression in affected skin. Arthritis Rheum 2004; 50: 2660-66.
　　19．Galan A, Cowper SE, Bucala R. Nephrogenic systemic fibrosis (nephrogenic fibrosing dermopathy). Curr Opin Rheumatol 2006; 18: 614-17.

　　　　　有关生产企业请按规定收集报送以上药品所有不良反应报告和信息

　　通报所列信息来自国家药品不良反应监测中心数据库。本信息通报是及时反馈国家药品不良反应监测中心掌握的有关药品安全隐患的技术通报，是国家药品不良反应监测中心根据现有数据提供的客观信息反映，不作为医疗纠纷、医疗诉讼和处理药品质量事故的依据。