呼吸机相关性下呼吸道感染研究的最新进展

呼吸机相关性下呼吸道感染研究的最新进展
2013-04-28 10:22 来源：中华结核和呼吸杂志作者：刘 晓丽
呼吸机相关性下呼吸道感染包括呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia ，VAP ）和呼吸机相关性气管支气管炎（ventilator-associated tracheobronchitis ，VAT ）。VAP 是最常见的院内感染，其发病率和病死率均较高。有关 VAP 的病理生理和防治的报道较多，近年来 VAT 也引起了广泛关注，但相关研究较少。现将有关 VAP 和 VAT 的研究进展综述如下。
一、流行病学
2005 年，ATS 和美国感染病学会联合制定的“医院获得性肺炎诊治指南”中将医院获得性肺炎（hospital-associated pneumonia ，HAP ）定义为患者入院≥48 h 后发生的肺炎，且入院时未处于潜伏期；VAP 定义为患者在气管插管 48 ～72 h 后发生的肺炎，HAP 中包括 VAP ，VAP 的发病率为 6% ～52% ，病死率为 20% ～76% 。
VAT- 般发生在机械通气 48 h 后，是致病原在下呼吸道定植发展到 VAP 的中间过程，其发病率为 2.7% ～10% 。VAT 的定义为：（1 ）机械通气＞48 h ；（2 ）肺气体传导区（气管支气管树）的下呼吸道感染；（3 ）感染未侵及肺部气体交换区。
近十年，引起下呼吸道感染的主要耐多药致病菌是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌，且革兰阴性菌不断增多，如克雷伯菌属、大肠杆菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等。文献报道，VAT 中 75% 的病原体为革兰阴性杆菌，其中铜绿假单胞菌占 27% ，金黄色葡萄球菌占 20% ，鲍曼不动杆菌占 18% ，而多种病原体感染占 22% ，单纯疱疹病毒也可引起 VAT 。
二、发病机制
目前，VAP 的发病机制主要有：（1 ）防御机制受损；（2 ）定植于口咽部病原体的误吸；（3 ）抑酸药物的影响；（4 ）胃食管反流；（5 ）呼吸机管路污染；（6 ）气管导管腔内细菌生物被膜形成；（7 ）院内交叉感染。对于 VAT 而言，口咽部的定植菌或来自工作人员手和工作服、呼吸机设备、空气及水等环境中的病原体可致病。此外，胃部是潜在的细菌定植部位，含有大量的革兰阴性杆菌。气管导管腔内细菌生物被膜形成对病原体在下呼吸道持续定植也起到重要作用。吸入口咽部、胃部或气管导管旁分泌物的定植菌可引起 VAT 。
VAT 是下呼吸道定植发展为 VAP 的必然环节吗？VAP 的致病菌常与 VTA 分离到的细菌相似，但部分 VAP 发生前并无 VAT 样的前驱表现。VAT 与 VAP 之间的病理生理关系是理论上推测的，缺乏确凿的证据。口咽部的定植菌可通过气管套管周围渗漏到下呼吸道，宿主的防御能力与侵入下呼吸道的病原体数量和毒力的关系复杂，病原体定植是否进展为 VAT 或在某种情况下发生 VAP ，这取决于机体的防御机制。Dallas 等认为 VAT 可进展为 VAP ，但 VAT 并不是 VAP 的必然环节。
三、诊断
呼吸机相关性下呼吸道感染中 VAP 和 VAT 的临床诊断标准及病原学诊断方法一直存在争议。2005 年，ATS 和美国感染病学会联合制定的“医院获得性肺炎诊治指南”中提出 VAP 的诊断标准及 VAT 的建议诊断标准，其中 VAP 的诊断标准为：（1 ）临床表现：体温＞38.0℃ 或白细胞计数＞12×109/L 或＜4×109/L ，且气管内出现脓性分泌物或痰液性状发生变化；（2 ）影像学检查（X 线胸片或 CT ）发现新的或进展性和持续性渗出、实变或空洞；（3 ）病原学：气管内抽吸物（endotracheal aspirate ，ETA ）革兰染色含有多形核白细胞，有或无细菌；半定量检测 ETA （中到重度生长）或定量检测 ETA 中病原菌≥108-9 CFU/L ；支气管镜或非支气管镜标本涂片可见多形核白细胞，有或无细菌；支气管肺泡灌标本病原菌≥107 CFU/L 或保护性毛刷标本病原菌≥108-9 CFU/L 。而 VAT 的建议诊断标准如下：（1 ）临床表现：体温＞38.0℃ 或白细胞计数＞12×109/L 或＜4×109/L ，且气管内出现脓性分泌物或痰液性状发生变化；（2 ）影像学检查（X 线胸片或 CT ）无新的渗出性病变；（3 ）ETA 革兰染色含有多形核白细胞，有或无细菌；半定量检测 ETA （中到重度生长）或定量检测 ETA 中的病原菌≥l08-9 CFU/L ；不需要支气管镜或非支气管镜采集标本。与 VAT 相比，影像学表现为新的或进行性渗出性病变是诊断 VAP 的必备条件之一，但对于病情较重的患者鉴别较困难。许多重症患者在 X 线胸片检查前已存在肺部渗出，而这些渗出性病变可能是由于非感染性因素造成的，如胸外伤、肺不张、充血性心力衰竭及 ARDS 等，上述因素均可导致 VAP 的误诊。Nseir 等报道，38% 的 ICU 中接受机械通气治疗的患者在入住 ICU 前影像学检查已有异常。此外，因床旁 X 线胸片的特异度和敏感度均较差，故导致 X 线胸片结果很难判断。胸部 CT 检查可提高诊断的准确性，诊断 VAP 的敏感度和特异度更高。
近年来发现一些可用来辅助诊断 VAP 的生物学标志物，如血清降钙素原（procalcitonin ，PCT ）、C 反应蛋白、BALF 中髓样细胞上的可溶性触发受体 -1 （soluble triggering receptor expressed on myeloid cells ，sTREM-1 ）以及内毒素对 VAP 也有一定的诊断价值。文献报道 C 反应蛋白的诊断阈值为 96 mg/L ，其敏感度为 87% ，特异度为 88% ，且其数值越高提示患者的病情越重，预后越差。PCT 是一种糖蛋白，为降钙素的前体，健康人血清中 PCT 浓度＜0.1μg/L 。当 PCT≥2.99μg/L ，且临床肺部感染评分（Clinical pulmonary infection score ，CPIS ）≥6 时诊断 VAP 的特异度为 100% 。当 PCT ＜0.25 μg/L 时，不建议使用抗生素。PCT≥0.5 μg/L 时，提示细菌感染，建议应用抗生素。PCT 在临床诊断 VAP 平均前 2 天就出现升高，是诊断 VAP 的早期标志物。Phua 等发现，BALF 中 sTREM-l 在 VAP 诊断的前 6 天开始升高。Huh 等检测了双肺浸润患者 BALF 中的 sTREM-1 ，发现细菌或真菌感染组 sTREM-1 明显高于非典型肺炎或肺结核组，以 184ng/L 为阳性阈值，其诊断肺炎的敏感度为 86% ，特异度为 90% 。内毒素的检测可用来快速诊断革兰阴性杆菌感染的肺炎。
四、 VAT 的研究进展
VAT 是致病原在下呼吸道定植发展到 VAP 的重要中间过程，是否对 VAT 进行干预即可预防 VAP 的发生？A'Court 等采用一系列非支气管镜、肺泡灌洗及定量检查方法，研究 150 例接受机械通气的患者气管内病原体定植的自然病史，发现下呼吸道定植的病原体在机械通气后不断增加，至出现 VAP 临床症状前 2 天，病原体增值达到高峰，提示这 2d 是治疗 VAT 的时问窗。一项以入住内、外科 ICU 患者为研究对象的前瞻性队列研究发现，VAT 可延长 ICU 人住时间及机械通气时间，并可增加内科患者的病死率，但对外科患者的病死率没有明显影响。Nseir 等发现，伴有 VAT 的 COPD 患者住 ICU 的时间及机械通气时间明显延长，且抗生素的治疗并未预防 VAP 的发生。然而，另一项研究结果却表明，使用抗生素可明显缩短患者机械通气及人住 ICU 的时间。
最近 2 个随机对照研究评估了 VAT 的抗生素治疗效果。Palmer 等的随机双盲对照试验，研究对象为人住 ICU 的内外科患者，VAT 的诊断依据为气管内脓性分泌物的产生量＞2 ml/4 h ，且革兰染色涂片可见到细菌。治疗组给予吸入抗生素治疗 14 d 或直到拔管，革兰阴性细菌感染时每 8 小时给予庆大霉素吸入，革兰阳性菌感染时每 8 小时给予万古霉素吸入治疗，若为混合感染则同时给予上述 2 种药物；对照组给予盐水吸入。与对照组相比，给予抗生素的 VAP 患者临床症状和体征明显减轻，机械通气时间缩短，耐多药的病原体数量减少，静脉应用抗生素减少。另一项随机对照非双盲研究，入组 VAT 患者 58 例，符合 VAT 临床诊断标准，ETA 中病原菌＞1×109 CFU/L 。治疗组给予静脉应用抗生素治疗而对照组未使用抗生素。抗生素治疗组机械通气时间缩短，ICU 患者的病死率及 VAP 的发病率明显下降。此外，两组分离的病原体相同，这与 VAT 可进展为 VAP 的观点相符，而早期进行干预治疗可改善患者的预后并减少 VAP 的发生。上述 2 项研究各有其局限性，还需更进一步的研究结果证实。
早期给予抗生素可改善 VAT 患者的预后，减少下呼吸道细菌定植及下呼吸道炎症，有望成为预防 VAP 的策略之一。Singh 等发现，短期抗生素治疗（7 d ）可有效减少患者人住 ICU 的时间。如果抗生素吸人治疗确实有效，那么将会减少抗生素的静脉应用，从而延缓细菌耐药。对丁 ICU 中进行机械通气的患者，早期针对性应用抗生素可改善预后，减少或预防 VAP 的发生。