抗生素序贯疗法的知识

抗菌药物序贯疗法使用得当，不仅可减轻患者的医药负担，而且可节约卫生资源，是件利国利民的好事。

现在医生有这样一种用法，白天静滴抗菌药物，考虑晚上抗菌药物血药浓度降低，晚上口服同级抗菌药物维持血药浓度，是否可以？

抗菌药物的序贯疗法推广的必要性与可行性

张大禄(河南大学医学院),翟红旗(洛阳妇保院),袁少东(鹤壁市第一人民医院)

按照传统的观点，抗菌药物给药途径的选择主要依据病人感染的严重程度。对于严重的、危及生命的感染常选用较新的、抗菌谱较广的、作用较强的抗菌药物，以胃肠外给药的方式进行治疗，并持续到疾病痊愈；轻中度感染可口服给药。但国外在20世纪80年代中期提出的抗菌药物序贯疗法（sequence therapy）及随后进行的研究，却大大扩展了口服抗菌药治疗重度感染的领域。
一、序贯疗法的概念与适用时机
1、概念
序贯疗法目前通常是指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用胃肠外给药（一般为静脉内给药），当病人的病情一经改善（通常在用药后3～5天），迅速转换为口服抗菌药的一种给药方法。一般是同一种药物不同剂型间的转换，也可以从高一级的抗菌药转为低一级的抗菌药或同一级抗菌药不同药物间的转换。为此，又称转换疗法（switch therapy）。但必须遵循从胃肠外给药转为口服给药这一准则。
2、适用时机
序贯疗法在严重感染治疗中的使用，应掌握适当时机。因为临床严重感染性疾病的治疗通常分3步：首先是治疗最初的2～3天，这时感染的病原尚不明确，主要凭临床经验选择抗菌药，并要求感染部位的药物能迅速达到有效浓度控制感染，故多采用静脉内给药；第二步是在治疗的第4天左右，这时病人的临床症状通常有所改善，致病菌及其药敏结果也已明确，可根据这些结果选用针对性更强的抗菌药；第三步一般从治疗的第7天前后开始，此时病人的病情已经稳定，属巩固治疗阶段。分析上述3个阶段治疗用药，第一阶段用静脉内给药是绝对必要的。在第二阶段，当选择针对性很强的抗菌药物后，若病人能口服药物并可较好吸收时即可转为口服治疗，即使是鼻饲的病人也可经鼻导管喂以研碎的药片或悬剂类的抗菌药。对于第三阶段，病人多半可出院在家中治疗，给药方法可改为口服用药。由此看来，序贯疗法的适当时机考虑可从第二阶段开始。
二、推广序贯疗法的必要性
1、降低医疗费用、促进医疗管理体制改革
历年来抗菌药物消耗额的统计均是名列首位。为此，采用相对价廉的口服抗菌药替代注射用药，加上可节约住院时接受注射治疗及护理等住院开支，无论对个人及国家均可使医疗费用大大降低。要使我国医疗管理体制改革顺利进行，由公费及劳保医疗体制向医疗保险制度转化，十分关键之举即必须采取既保证临床疗效又能降低医疗费用开支的改革措施。
2、减轻病人痛苦
序贯疗法的应用可减轻病人长期接受静脉给药时注射的痛苦，又可减少因长期静脉输液引起的静脉炎、深静脉血栓、肺栓塞等并发症的发生。
三、推广序贯疗法的可行性
序贯疗法实质可认为是应用抗菌药物治疗严重感染时，给药途径选择的一项变革。而从治疗要求出发，变革必须使口服给药与胃肠外给药的疗效相当，即药物在体内血浆及组织内分布浓度符合治疗需要。
1、评价抗菌药物疗效的药动学研究不断深入
抗菌药物治疗的血药浓度范围，是临床医师在使用抗菌药物期间评价药效的重要指标。药动学研究发现，不少抗菌药物生物利用度高的口服制剂，在血清和组织中能达到类似静脉给药时的治疗浓度要求，为该疗法的推广应用提供足够的理论依据。
2、新口服抗菌药物的不断开发
近年来抗菌作用强，又能达到治疗所需血药浓度的口服抗菌药不断涌现。经研究证实，β-内酰胺类药的最低杀菌浓度（MBC）接近最低抑菌浓度（MIC），其抗菌活性为时间依赖性，即给药期间浓度超出致病菌MIC的时间愈长，则抗菌活性愈强。但当其血药浓度超出MIC一定程度后，再增加药物浓度并不能增强抗菌活性。因此，这类药的给药策略是尽量延长给药期间血药浓度超出致病菌MIC的时间。要达到此目的，其一，可加大给药剂量、增加投药次数或持续静滴给药，或选用半衰期长的药物，但这些方法的缺陷是增加药费的支出，或增加病人的痛苦，或药物选择受限；其二，采用口服给药，优点是口服药相对廉价、服用方便、增加投药次数并不增加病人的痛苦，选药合适时对一些感染可达到与胃肠外用药相同的治疗效果。目前新的青霉素口服药如青霉素V和阿莫西林均克服了口服吸收率低、抗菌谱窄的缺陷。加上一些新的第二、三代口服头孢菌素，如头孢呋新、头孢克肟、头孢他美等，既增强对革兰氏阴性杆菌的抗菌活性，并有较长的半衰期，服用常规剂量即可达到有效抗菌浓度并维持较长时间，完全可以替代注射用制剂来治疗一些严重感染性疾病。
目前该疗法临床选择较多的药物是氟喹诺酮类，多数药物24h内AUC/MIC值可高达125，加上具备如下的优点：（1）具有独特的抗菌机制，能选择性地抑制细胞DNA螺旋酶，与其他抗菌药的交叉耐药性少；（2）抗菌谱相对较广 ；（3）抗菌活性强，在2倍MIC以下即显杀菌作用；（4）具有明显的抗菌药后效应（PAE），可损伤静止期细菌；（5）大多数品种为口服制剂，口服吸收好，组织穿透力强，体内分布广、组织与体液浓度高，可达到有效的杀菌和抑菌浓度；（6）血浆半衰期较长（4～17h），药物浓度可较长时间维持在MIC或MBC以上，因而给药次数少，使用方便。临床常用环丙沙星、氧氟沙星。
其他药物，文献报道有克拉霉素、阿奇霉素、头孢氨苄、红霉素、四环素、强力霉素、阿莫西林、阿莫西林与克拉维酸、甲硝唑，以及复方磺胺甲恶唑与甲硝唑合用。
3、药物依从性好，病人易接受
对病人用药而言，能否保证用药安全、有效，十分重要的一条是要求药物治疗的依从性好。药物依从性即指病人能否遵照医嘱，按给药方案用药及坚持完成整个疗程。针对抗菌药物治疗中“不依从性”发生率高于其他一般药物，尤其是在采用注射给药时因应用不便及价格偏高开支不堪负担时。为此，序贯疗法的应用既可使服法方便易行，又使价格下降开支减少，势必可提高病人用药的依从性。
四、推广序贯疗法的注意事项
1、注意适用范围
序贯疗法主要用于治疗社区获得性肺炎、泌尿系感染、骨髓炎、盆腔炎、重症呼吸道感染、皮肤和软组织感染。而对感染性心内膜炎、败血症、化脓性脑膜炎及中枢神经系统感染，由于所需要的较高血药浓度水平常常是口服给药所无法达到，为此，对这些严重感染的病症仍然必须选用长期胃肠道外给药。
此外，有些抗生素如万古霉素、氨基苷类、抗假单胞菌青霉素、多数的第二和第三代头孢菌素、亚胺培南和氨曲南等口服生物利用度很低。因此，若药敏试验结果显示只对这些药物敏感或因某些原因不能采用口服药时，就只能选用胃肠外给药。
2、注意可能影响口服抗菌药吸收的因素
口服抗菌药物时，必须考虑避免因药-药或药-食物之间可能由于发生相互作用而产生对吸收的不良影响。含二价或三价阳离子（铝、钙、铁、锌等）的食物或药物（如硫糖铝、抗酸剂等），常可干扰四环素及氟喹诺酮类药物的吸收。
（《中国医院药学杂志》2001年第3期）

谢谢！很好的学习资料。

抗生素序贯疗法治疗细菌感染的药物经济学研究

吴卫锋

　　摘　要　目的：评价采用序贯疗法治疗细菌感染患者的药物经济学效果。方法：根据文献选择两个研究，分别分为序贯疗法组和对照组接受治疗，运用药物经济学的成本-效果分析方法进行评价。结果：两个研究中，无论是痊愈率还是有效率，序贯疗法组的成本效果比均低于各自的对照组。结论：抗生素序贯疗法治疗细菌感染可降低医疗费用，减少病人的负担。
　　关键词　抗生素；序贯疗法；药物经济学；成本-效果分析
　　中图号　F407.7　文献标识码:A　文章编号:1006-8783(2000)01-0001-03

　　序贯疗法(sequential therapy)是指抗菌药物治疗严重感染性疾病时，初期采用静脉内给药，当病人的病情一经改善，迅速转换为口服抗菌药的一种给药方法［1］，该法适应当前医疗发展的方向。本文运用药物经济学方法对抗生素序贯疗法治疗细菌感染进行评价，为临床合理用药，节省有限的医疗费用，减轻病人的负担提供参考。

1　病例与治疗方案

1.1　头孢呋辛序贯疗法治疗下呼吸道感染［2］(A研究)
1.1.1　病例　具有下呼吸道感染症状和体征，需要一开始用静脉抗生素治疗者，白细胞总数及分类升高，细菌培养有致病菌生长，肺部感染有X线检查证实者均可为入选对象。总共入选68例，其中男性45例，女性23例，年龄为(54±15) a,随机分为2组，各项指标2组差异均无显著性(P>0.05)。
1.1.2　治疗方案　头孢呋辛+头孢呋辛酯组(以下称序贯疗法组)：34例，男27例，女7例，给予头孢呋辛针(英国葛兰素公司，批号HK-07014，750 mg/支)750 mg溶于5%葡萄糖注射液50 mL内，静滴30 min, 3次/d，共5 d，然后改用头孢呋辛酯(英国葛兰素公司，批号B0421DA，500 mg/片)口服，2次/d，共5 d。头孢哌酮组：34例，男18例，女16例，给予头孢哌酮针(意大利ACS公司，批号N：3391，1 g/支)1g溶于5%葡萄糖注射液50 mL,静滴30min,3次/d，共10 d。
1.1.3　检查项目　治疗前后进行血、尿常规，肝肾功能及细菌学检查各1次。
1.2　头孢布烯与头孢噻肟钠序贯疗法治疗呼吸道感染［3］(B研究)
1.2.1　病例　年龄18～60 a，非孕妇或哺乳期妇女，男女不限，临床确诊 为院外急性下呼吸道细菌感染，48 h内未接受其它有效的抗菌药物或虽经治疗无效者。共入选73例，其中男46例，女27例，随机分为2组，各项指标2组均无显著性差异(P>0.05)。
1.2.2　治疗方案　头孢布烯+头孢噻肟钠组(以下称序贯疗法组)：31例，男19例，女12例，先给予头孢噻肟钠(华北制药厂，0.5g/支)2.0g加入5%葡萄糖注射液200 mL,静滴，2次/d，共5 d。然后改为头孢布烯胶囊(先灵葆雅有限公司，200 mg/粒)200 mg,口服，2次/d，共5 d。头孢噻肟钠组：42例，男27例，女15例，给予头孢噻肟钠2.0g加入5%葡萄糖注射液200 mL，静滴，2次/d，7～11 d。
1.2.3　检查项目　治疗前后进行血、尿常规及肝肾功能，细菌学检查各1次。

2　成本-效果分析与结果

2.1　成本的确定　成本是指所关注的某一特定方案或药物治疗所消耗的资源的价值，用货币单位表示，包括直接成本，间接成本和隐性成本［4］。其中直 接成本：分为直接医疗费用：包括药品费用(主要有药品及静脉滴注等材料费用)、给药费用(包括静脉滴注及护理等费用)、检查费用、住院费用(本文按疗程结束后再住院2天计算)；直接非医疗费用(交通费用、及食宿等，本文不予统计)。间接成本主要是指患者因疾病住院或治疗造成的工资损失(本文按每工作日50元计算)；隐性费用：主要是进行生命质量考核(疼痛和痛苦的费用，由于评价较为困难，本文不予统计)。
2.2　效果的确定　效果是指所关注的特定药物治疗方案的临床结果，以某一特定的临床治疗目的为衡量指标［4］。本文以治疗后治愈率及有效率作为衡量指标，在A及B两个文献报道中，其治愈率及有效率均无显著性差异(P>0.05)。
2.3　成本-效果分析　目前医院环境下最常用的药物经济学方法，以特定的临床治疗目的为衡量指标，比较不同疗法时单位治疗效果需要的费用高低［5］。结果见表1。

表1　各方案的成本效果分析


项　目 A研究 B研究
序贯疗法组 头孢呱酮组 序贯疗法组 头孢噻肟钠组
病例数(例) 34 34 31 42
疗程/d 10 10 9.19±3.24 10.07±3.49
成本/元 　
　药品费用 1265.5 3372.0 717.4 1058.0
　给药费用 111.0 186.0 63.6 136.2
　检查费用 340.0 340.0 340.0 340.0
　住院费用 360.0 360.0 335.7 362.1
　间接费用 600.0 600.0 559.5 603.5
　总 成 本 2676.5 4858.0 2016.2 2499.8
效果
　治愈率(%) 73.5(25/34)* 58.8(20/34) 58.1(18/31)* 54.8(23/42)
　成本/效果比△ 36.4 82.6 34.7 45.6
　有效率(%) 97.1(33/34)* 94.1(32/34) 96.8(30/31)* 90.5(38/42)
　成本/效果比△ 27.6 51.6 20.8 27.6

　　　注：*与对照组比，P>0.05；
△　成本/效果比=总成本/治愈率或有效率，如A方案的序贯疗法组：2676.5/73.4=36.4
2.4　敏感度分析　由于药物的治疗成本中存在着不确定因素，很多难以控制的因素的存在将影响得出结果的可靠性。为了使结论可靠，必须对药物治疗成本中存在的不确定因素进行敏感度分析。随着我国国民经济的发展和社会生产力的提高，劳动和时间的价值必定逐渐提高，同时随着各地医院实行“总量控制、结构调整”的政策，以及药品价格管理体制的改革，我国各医院以药养医的医疗体制必将得到改变，药品收入在医疗机构收入中的比重必将降低，而医务人员劳动的价值必然提高。故假设将给药费用增加10%、检查费用增加5%，而把药品费用下降10%，住院费用不变，间接成本增加8%。分析结果见表2。

表2　各方案的敏感度分析


项　目 A研究 B研究
序贯疗法组 头孢呱酮组 序贯疗法组 头孢噻肟钠组
总成本/元 2626.1 4604.4 2012.7 2472.9
效果
　治愈率(%) 73.5(25/34) 58.8(20/34) 58.1(18/31) 54.8(23/42)
　成本/效果比 35.7 78.3 58.0 45.1
　有效率(%) 97.1(33/34) 94.1(32/34) 96.8(30/31) 90.5(38/42)
　成本/效果比 27.0 48.9 20.8 27.3

3　讨论

3.1　药物经济学是通过应用现代经济学的研究手段，结合流行病学、决策学、生物统计学等多学科研究成果，全方位地分析不同药物治疗方案、药物治疗方案与其它方案以及不同医疗或社会服务项目的成本、效益或效果及效用，评价其经济学价值的差别。文中的二个研究表明，序贯疗法组其成本/效果比均低于其各自对照组，即对严重下呼吸患者，使用序贯疗法，可降低医疗费用，减轻病人的经济负担。表2的敏感度分析也得出了同样的结果。
3.2　本文的二个研究表明，序贯疗法对医疗费用的影响，主要是口服药比注射药相对较为价廉，从而可节省药品费用；口服药简便易用，可节省注射用具及注射费用；病人可缩短住院天数，从而可节省住院费用及间接费用，同时由于缩短注射用药的使用时间，可减轻病人的痛苦及由于长时间静脉滴注而造成的不良反应。随着研究的不断深入，新研制的抗菌药的不断增多，序贯疗法若能在临床推广应用，将能为病人和社会节约一大笔医疗开支。
3.3　本文是把药物经济学成本-效果分析理论应用于具体治疗方案中的一种尝试，通过这次尝试，可体会到：药物经济学在优化治疗方案，指导合理用药，提高经济效益方面具有重要的意义。

吴卫锋（揭阳市人民医院内科，广东揭阳 522000）

参考文献

［1］蓝红.抗菌药物的序贯疗法.国外医药抗生素分册，1998，19(5)：338.
［2］侯杰，李家泰，陈赤芳,等.头孢呋辛、头孢呋辛酯与头孢哌酮治疗下呼吸道感染的疗效比较.新药与临床，1994，13(5)：274.
［3］缪竞智，王丹琪，纪树国,等.头孢布烯与头孢噻肟钠序贯疗法的临床研究.中国抗生素杂志，1998，23(4)：290.
［4］宋秉鹏，丁玉峰.药物经济学概述.药物流行病学杂志，1996，(5)：179.
［5］李大魁，徐君.医院环境下的药物经济学工作.中国药学杂志，1999，34(1)：50.

谢谢提供的资料，一定好好学习。

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好好学习一下，谢谢分享！

请问各位老师，如果是门诊病人，因为要上班等原因，不可能每天多次静脉给药，依存性较差，是否可以使用“类似序贯疗法”，即给予1次静脉给药后让病人回家在口服同品种或同类的口服制剂。这种方法算不算序贯疗法？

呵呵 学习了