《药物警戒快讯》2009年第5期（总第67期）

药物警戒快讯

                                  2009年5月19日第5期（总第67期）





内容提要



EMEA建议继续使用宫颈癌疫苗

美国发布氯吡格雷早期安全性信息

美国FDA和SAEC发布首批药物不良事件的基因因素资料

美国FDA警告局部麻醉药使用的潜在危险

EMEA支持继续开展D:A研究

SFDA修订阿昔洛韦制剂说明书


EMEA建议继续使用宫颈癌疫苗

2009年2月19日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息，信息中称对两名西班牙女孩接种子宫颈癌疫苗Gardasil后出现癫痫样肌痉挛症状（持续反复的癫痫样发作，并伴有意识不清）的报告进行了回顾。根据现有的数据，欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）认为此次事件不一定与Gardasil的接种有关，并且该疫苗的效益仍然大于其风险。因此，CHMP推荐在欧盟成员国的国家疫苗接种计划中继续使用Gardasil。

Sanofi Pasteur MSD SN公司生产的Gardasil是用于预防子宫颈癌和其他由人乳头瘤病毒（HPV）引发的癌症前期疾病的疫苗，于2006年9月在欧盟获准上市。自该疫苗首次上市以来，在欧洲大约已有300万名女孩进行了接种。此次事件中，两名女孩所接种的都是同一批次的Gardasil，并在接种后不久发病，现在正处于恢复中。鉴于这两例病例的出现，西班牙卫生部于2009年2月9日采取了防预措施，停用该批次的Gardasil。不久，意大利卫生部也要求停用该批次疫苗。截至2009年2月10日该批次的疫苗已全部停售。

CHMP药物警戒工作组正对此次事件做进一步的调查，并要求该疫苗的市场授权经销商提供该批次疫苗的全面分析数据和相关的疫苗资料，包括疫苗副作用、是否出现过类似的病例以及Gardasil与西班牙两例病例相关的可能性。EMEA将根据对所有数据的评估结果决定是否采取进一步的措施。

作为对药品长期监管工作的一部分，CHMP在2009年1月建议更新药品信息，强调Gardasil会导致昏厥的副作用，并说明有时会伴有强直痉挛（类似癫痫发作）。该意见已提交至欧盟委员会，以待欧盟做出决定。

                 （EMEA网站）





美国发布氯吡格雷早期安全性信息

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）发布有关氯吡格雷（clopidogrel，商品名Plavix）的早期安全性信息。信息中称FDA在发表的报告中发现一些患者使用氯吡格雷的疗效不如其他患者。引起药效不同的原因可能是因为基因的差异导致患者体内氯吡格雷的代谢不同[1，2]，或同时使用了干扰氯吡格雷代谢的药物[3]。

氯吡格雷是一种用于预防因血块凝结引起心脏病发作和中风的抗血小板药物。它是一种前体药物，只有通过机体的代谢才会产生抗凝血的生物活性。因此了解机体代谢氯吡格雷的差异以及其它药物对其代谢的影响是十分重要的。

质子泵抑制剂（PPIs）是常与氯吡格雷联合使用的药物。一些报告表明，某些PPIs会通过抑制氯吡格雷活化酶来降低该药物的疗效[3,4],其他的报告并没有显示出这种作用[5,6]。PPIs会减少胃酸的分泌，可用于治疗频繁的胃灼热和胃溃疡。而氯吡格雷会刺激胃肠，所以PPIs常常会和氯吡格雷联合使用，用来减少氯吡格雷的刺激作用。PPIs包括奥美拉唑（omeprazole，商品名Prilosec和Zegerid）、兰索拉唑（lansoprazole，商品名Prevacid）、潘托拉唑（pantoprazole，商品名Protonix）、雷贝拉唑（rabeprazole，商品名Aciphex）及埃索美拉唑（esomeprazole，商品名Nexium）。除奥美拉唑外，其他均为处方药。目前，FDA还不明确其他减少胃酸分泌的药物，如H2受体拮抗剂（Zantac、Pepcid、Tagamet和Axid）或抗酸剂是否也能够干扰氯吡格雷抗凝血活性。

氯吡格雷的制药商赛诺菲-安万特公司（Sanofi-Aventis）和百时美施贵宝公司（Bristol-Myers）已经同意与FDA合作，通过研究获取更多信息，来更好地了解基因因素和其他药物（尤其是PPIs）对氯吡格雷药效的影响，以及如何最佳地使用氯吡格雷。

FDA认识到尽快获得这些数据的重要性。制药商也同意在一定期限内完成研究。一旦收到制药商提供的最新信息，FDA会立刻进行评估，届时将向公众发布评估结果和建议。在获取进一步的信息之前，FDA建议：

l     医护人员可以继续开具氯吡格雷处方，同时患者应在医护人员的指导下继续使用该药物，因为氯吡格雷可以有效地预防因血块凝结引起的心脏病发作和中风；

l     对于使用氯吡格雷的患者，医护人员应重新评估开始使用或继续使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的必要性；

l     正在使用或将要使用PPI（包括非处方药奥美拉唑）的患者如果要使用氯吡格雷，应向医护人员咨询。

参考信息：

1. Frere C et al, Effect of cytochrome P450 polymorphisms on platelet reactivity after treatment with clopidogrel in acute coronary syndrome. Am J Cardiol 2007; 101:1088-93.

2. Trenk et al. Cytochrome P450 2C19 681G A polymorphism and high on-clopidogrel platelet reactivity associated with adverse 1-year clinical outcome of elective percutaneous coronary intervention with drug eluting or bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1925-34.

3. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated with aspirin: the randomized, double-blind OCLA （Omeprazole Clopidogrel Aspirin）Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51:256-60.

4. Gilard M et al. Influence of omeprazole on the antiplatelet action of clopidogrel associated to aspirin. J Thromb Haemost 2006; 4:2508-9.

5. Small DS et al. Effects of the proton pump inhibitor lansoprazole on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of prasugrel and clopidogrel. J Clin Pharmacol 2008; 48: 475-484.

6. Siller-Matula JM et al. Effects of pantoprazole and esomeprazole on platelet inhibition by clopidogrel.  Am Heart J 2009; 157:148.e1-148.e5.

（FDA网站）





美国FDA和SAEC发布首批药物不良事件的基因因素资料

2009年2月10日，美国食品药品监督管理局（FDA）和国际严重不良事件联合会（SAEC）公布首批药物不良事件的基因因素资料，资料主要关注与基因有关的由药物引起的严重皮疹，如史蒂文斯-约翰逊综合征（Stevens-Johnson syndrome）和中毒性表皮坏死松解症。这些资料有助于更好地预测患者是否会发生这些不良反应的风险，并使医护人员能够更好地研究某些副作用的基因基础。

SAEC是一个包括制药公司、维尔考姆信托基金（Wellcome Trust）和学术机构在内的非营利合作机构，主要研究与基因相关的药物引起的严重不良事件。最初的严重皮疹病例和对照组样本是由英国伦敦的葛兰素史克公司收集并提供给SAEC以供研究的。

SAEC通过汇总这些样本，发现基因因素和药物引起的严重皮肤反应存在很大的关系。仅仅在其创立后的16个月，SAEC就对这些数据进行了整合和分析，并将在今年年底发布初步的研究结果。

FDA药物评估和研究中心主任Janet Woodcock博士认为，“SAEC已经完成了关键路径计划（Critical Path Initiative, CPI）的一项重要目标，将新的药物不良事件的基因因素资料公开给研究界。在促进药品安全信息的公开化进程中，SAEC已经迈出了重要的一步。此类合作可以促进更多个体化药物治疗，从而减少患者发生不良事件的风险。”

SAEC发起人Arthur Holdern主席表示，“我们很荣幸能将这些有价值的资料提供给研究界，这些资料可以改进药物研发，并促使研究那些能够预测患者可能会出现的由药品引起的严重不良反应的有效生物标记。我们还相信，将基因组学用于研究严重副作用的基因基础将会是该技术最具产值的初步运用。”

                                             （FDA网站）





美国FDA警告局部麻醉药使用的潜在危险

近期，美国食品药品监督管理局（FDA）向患者和医护人员发布警讯，提醒在医疗检查或其他医疗情况下使用皮肤麻醉产品（局部麻醉药）来减轻疼痛存有潜在的严重风险。2007年2月，FDA曾发布“公共卫生忠告——皮肤麻醉产品用于美容的致命不良反应”，介绍了两名年轻女子在进行激光脱毛前使用局部麻醉药而死亡的病例。

局部麻醉药可以抑制皮肤的疼痛感，但其中的一些药物成分能够由皮肤进入血液。如果局麻药作用的皮肤面积较大、使用的剂量较多、用于受刺激或破损的皮肤、或皮肤表面温度过高，则会有更多的药物成分渗入血液。操作中将皮肤包裹起来或加热，会使皮肤表面温度升高。在这些情况下，进入血液中的麻醉药成分就无法预计，可能会因为过多而导致一些危及生命的不良反应，例如心律失常、癫痫、呼吸困难、昏迷甚至死亡。

处方类和非处方类的局部麻醉药有很多种。如果使用恰当，这些药品可以安全有效地减轻疼痛。无论将局部麻醉药作为哪一种用途，医生应该判断这种局麻药是否能安全地达到所期望的效果，或者是否可以选择其他更合适的治疗方式。如果使用局麻药是最佳选择，则应该开具最小剂量的处方。

目前FDA了解到，利多卡因（一种局部麻醉药）正在被研究是否能减轻乳房造影时的不适感[1]。研究过程中，局麻药被大面积使用并被塑料材料所包裹。尽管还没有关于此次研究中的严重不良反应报告，但由于用药面积不够大，所以难以评估该用法下是否会导致罕见的严重不良反应。FDA将继续关注局麻药的潜在不良反应，了解其用于大面积皮肤或使用部位被覆盖时是否会产生严重的、危及生命的不良反应。

如果患者在乳房造影之前要使用局麻药，应该向医生咨询。如可以使用，患者应该注意以下几点：

l     使用的局麻药中所含有的麻醉药成分应该是能达到减轻疼痛效果的最小剂量；

l     尽量控制局麻药的使用，仅限用于出现或将会出现疼痛的部位；

l     不要将局麻药用于破损或受刺激的皮肤；

l     向医生咨询局麻药可能引起的不良反应以及如何降低发生致命不良反应的风险；

l     使用任何材料包裹或覆盖皮肤，会增加不良反应发生的风险概率。因为存留麻醉药成分的作用部位温度会升高。

参考信息：

1. Lambertz CK et al.  Premedication to Reduce Discomfort during Screening Mammography. Radiology 2008; 248(3): 765-72.

（FDA网站）





EMEA支持继续开展D:A研究

2009年2月3日，欧洲药品管理局（EMEA）发布信息称：支持将D:A研究作为最有力的药物警戒工具之一，并至少持续到2012年，以便长期监测抗逆转录病毒药物的安全性。D:A（Data Collection on Adverse Events of Anti-HIV Drugs, 抗HIV药物不良事件数据收集）是一项跨国合作的前瞻性研究，开始于1999年。该研究对11组HIV感染者进行了随访，共纳入了美国、欧洲和澳大利亚的33,308余名受试者。

根据EMEA的要求，所有持有抗逆转录病毒药物市场销售许可的厂商共同协作，开展了D:A研究，对HIV治疗药物与心血管疾病发生风险以及代谢和机体组分变化之间的相关性进行审查。2005年，此项研究的范围扩展到对肝脏相关风险的调查。

尽管D:A的研究资金是由持有抗逆转录病毒药物市场销售许可的厂商所捐赠，但所有科学和程序上的决定均由一个独立的科学筹划指导委员会做出，以确保其科学上的独立性。同时，由一个名为高效抗逆转录病毒治疗观察委员会（HAART Oversight Committee）负责管理研究资金、跟进研究进展、确保研究完成并定期向EMEA报告。HAART观察委员会还包括学术界、病患组织、EMEA和美国食品药品监督管理局的代表。

鉴于D:A研究的大规模和长期性，其在研究药品的安全性方面已经起到了示范作用。D:A研究有助于对现有的和新发现的安全信息的沟通，以及对HIV感染的进一步了解，这可能会成为将来合作式观察性研究的一种模式，对各类治疗药物的安全性进行整体分析。

在2009年1月举行的欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）会议上，HAART观察委员会和科学筹划指导委员会的代表们介绍了在过去十年的研究成果和继续开展此项研究的计划。

第一个10年的研究结果显示，抗逆转录病毒药物的效益/风险评估结果仍然是正向的。自从引入高效抗逆转录病毒治疗后，HIV感染患者的总体死亡率有了大幅度减少。D:A研究现在包括对所有获得许可的抗逆转录病毒药物的监测，并且今后任何新的抗逆转录病毒药物上市许可商也将纳入此项研究。

D:A将继续研究与心血管和肝脏有关的安全问题。2003年，研究发现抗逆转录病毒药物的联合治疗与心肌梗塞有关，并有进一步的研究确定其主要原因是长期暴露于蛋白酶抑制剂下。近来又发现阿巴卡韦（abacavir）和去羟肌苷（didanosine）与心血管和肝脏风险的关联性，并在进一步调查当中。

此项研究还将延伸到评估抗逆转录病毒药物是否对非艾滋病相关肿瘤和肾脏晚期疾病有影响，并检查死因和肝肾功能实验标识。

（EMEA网站）





SFDA修订阿昔洛韦制剂说明书

2009年4月2日，国家食品药品监督管理局（SFDA）发布《关于修订阿昔洛韦制剂说明书的通知》。通知称，为控制阿昔洛韦制剂的使用风险，保护患者用药安全，国家食品药品监督管理局决定对阿昔洛韦制剂的说明书进行修订。现将有关事项通知如下：

一、阿昔洛韦静脉制剂说明书修订内容

增加黑框警示，内容为：阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。肾损害患者接受阿昔洛韦治疗时，可造成死亡。应用阿昔洛韦治疗时，需仔细观测有无肾功能衰竭征兆和症状（如少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等），并监测尿常规和肾功能变化，一旦出现异常应立即停药。应严格按照说明书推荐的适应症及用法用量用药，避免剂量过大、滴注速度过快、浓度过高。静脉滴注时宜缓慢，否则可发生肾小管内药物结晶沉淀，引起急性肾功能衰竭。应用阿昔洛韦治疗，应摄入充足的水，防止药物沉积于肾小管内。急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭。对接受有潜在的肾毒性药物的病人使用阿昔洛韦时应特别注意，因为这可能增加肾功能障碍的危险性，以及增加可逆性的中枢神经系统症状。老年人、孕妇及儿童应慎重使用阿昔洛韦，或在监测下使用。

删除【用法用量】中“肾功能不全患者可根据肌酐清除率调整用药剂量。血液透析：6小时的血液透析使血药浓度下降60%，因此病人的用药剂量应在每次透析后予以追加调整。腹膜透析：无需在给药期间调整剂量”。增加“急性或慢性肾功能不全者不宜用本品静脉滴注，因为滴速过快时可引起肾功能衰竭”。

二、阿昔洛韦口服制剂说明书修订内容

增加黑框警示，内容为：阿昔洛韦可引起急性肾功能衰竭。肾损害患者接受阿昔洛韦治疗时，可造成死亡。应用阿昔洛韦治疗时，需仔细观测有无肾功能衰竭征兆和症状（如少尿、无尿、血尿、腰痛、腹胀、恶心、呕吐等），并监测尿常规和肾功能变化，一旦出现异常应立即停药。应严格按照说明书推荐的适应症和用法用量用药，避免过量应用。应用阿昔洛韦治疗，应摄入充足的水，防止药物沉积于肾小管内。对接受有潜在的肾毒性药物的病人使用阿昔洛韦时应特别注意，因为这可能增加肾功能障碍的危险性，以及增加可逆性的中枢神经系统症状。老年人、孕妇及儿童应慎重使用阿昔洛韦，或在监测下使用。

                                           （SFDA网站）

谢谢。我认识的一个人就是使用阿昔洛韦静滴出现了急性肾衰。请以后多多发布此类信息，提醒大家注意。