药物警戒快讯 2015 年 2月25日 第2期（总第142期）

药物警戒快讯

2015 年 2月25日

第2期（总第142期）

内容提要                     
欧盟评估氨溴索和溴己新的严重过敏反应风险
英国评估与异维A酸相关的精神障碍风险
英国警告手术中使用过氧化氢可能导致气体栓塞
加拿大评估多奈哌齐的横纹肌溶解等风险
加拿大评估非典型抗精神病药的肝衰竭风险
加拿大发布关于多潘立酮的重要安全性信息

国家药品不良反应监测中心

国家食品药品监督管理总局药品评价中心

http://www.cdr.gov.cn

欧盟评估氨溴索和溴己新的严重过敏反应风险

欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）已完成了对含氨溴索或溴己新药物的审查。该审查针对的是这些被广泛用作祛痰剂（帮助清除呼吸道粘液）的药物诱发过敏反应的风险。PRAC认为这些药物诱发过敏反应的风险较低，但仍然建议在这些药物的说明书中增加关于严重过敏反应的风险提示，即增加严重皮肤反应的不良反应信息。严重皮肤反应包括多形性红斑和Stevens-Johnson综合征等。
欧盟对氨溴索和溴己新的评估是在收到氨溴索相关的过敏反应和严重皮肤反应的病例报告后开展的。医学文献中也发现了几例可能与氨溴索相关的严重皮肤反应报告。本次审查还涉及了含溴己新的药物，因为溴己新在体内主要转化为氨溴索，此外也收到了一些与使用溴己新相关的过敏反应报告。
PRAC对现有数据和关于氨溴索和溴己新引起的严重过敏反应和严重皮肤反应的报告进行了评估。评估结果证实了已知的过敏反应风险，尽管这些风险依然很低；评估还确认了与这些药物相关的、较低的严重皮肤反应风险。基于以上结论，PRAC建议在产品说明书中添加严重皮肤反应的风险信息，并建议在发生严重皮肤反应症状之后立即停药。
PRAC提出的建议将递交给人用药物互认和非集中程序协调组（CMDh），等待其作出最终的决定。
（EMA网站）

英国评估与异维A酸相关的精神障碍风险

英国药品和健康产品管理局（MHRA）在评估了异维A酸与精神障碍之间的最新证据之后，提醒患者应对可能存在的抑郁状态进行监测，必要时给予适当的治疗。
在英国，异维A酸被批准用于治疗对全身性及局部抗生素治疗具有耐药性的严重痤疮。
MHRA收到了关于服用异维A酸的患者出现精神障碍的报告（如抑郁症、焦虑、罕见的自杀观念和自杀），并促使其对已发表的文献和病例报告进行了评估。由于研究结果之间存在矛盾且数据量有限，故无法得出服用异维A酸患者发生精神障碍的风险明显高于未服用异维A酸的患者的结论，也未找到异维A酸引起精神障碍的明确的生物学机制。痤疮本身就与某些精神障碍相关，另外，许多服用异维A酸患者的年龄段也是患者经常被诊断出某些精神障碍的年龄段。
尽管评估未得出明确结论，但MHRA认为，根据现有的证据，应该在药品说明书中加入相关警示信息。异维A酸的患者说明书中已经建议患者在服药之前与医生就任何精神疾病病史进行讨论。该使用说明书还告诉患者，如果出现了说明书所列出的任何精神障碍症状，需马上其医生取得联系。加拿大正在更新产品说明书，要求患者家属和朋友协助观察患者可能存在的精神障碍症状。
针对医疗专业人员的建议：
l 异维A酸处方只能由使用过此类药物全身给药治疗严重痤疮，且详细了解异维A酸风险和监测要求的皮肤病专科医生开具（或在其监督下开具）。
l 警告患者及其家属，异维A酸可能会引发精神障碍，例如抑郁、焦虑、罕见情况下还可能出现自杀意念，告诉他们对可能出现的症状保持警惕。
l 在为存在抑郁病史的患者开具异维A酸处方时，需仔细权衡治疗获益与可能存在的精神障碍风险。
l 应对所有患者的抑郁症状进行监测，必要时给予适当治疗。停用异维A酸可能并不足以缓解症状，应进一步评估患者的精神或心理状态。
（MHRA 《Drug Safety Update》 2014年第5期）

英国警告手术中使用过氧化氢可能导致气体栓塞

英国药品和健康产品管理局（MHRA）发布安全性信息，称发现在手术过程中使用过氧化氢导致气体栓塞危及生命或致死病例，因此警告不得在手术过程中使用过氧化氢，禁止在封闭体腔或较深、较大的伤口内使用过氧化氢。因为过氧化氢与组织接触后，迅速分解为水和氧气，如果反应发生在密闭空间内，所生成的大量氧气可导致气体栓塞。
在英国，浓度达到6%的过氧化氢用于消毒小切口、小伤口及皮肤溃疡；浓度为1.5%的过氧化氢作为漱口水使用。
2014年5月，英国收到了1例手术中使用过氧化氢造成气体栓塞的报告，在全球已发表文献中也发现了多例因术中使用过氧化氢而造成危及生命或死亡的气体栓塞病例，其中5例病例来自英国。大部分病例都报告了在使用过氧化氢灌洗伤口或浸泡伤口敷料棉签后数秒至数分钟之内，患者出现了呼吸循环衰竭。这些病例有时还伴有因过量气体的生成所造成的一些状况，如手术气肿、颅腔积气、从中央静脉导管吸入气体，或经食管超声心动图上出现气泡。非致死性事件有时导致永久性的神经损伤，如神经植物状态或缺氧性脑病。因此MHRA建议过氧化氢不得在手术中使用。
（MHRA网站）
参考文献：
1. Dubey et al. Anesth Analg 2002; 95(2): 497.
2. Haller et al. Br J Anaesth 2002; 88(4): 597-9.
3. Henley et al. J Bone Joint Surg Am 2004; 86-A(4): 821-2.
4. Ahluwalia et al. Injury Extra 2006; 37: 139-40.
5. Beattie et al. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2010; 63(3): e253-4.
6. Chhabra et al. Br J Neurosurg 2000; 4(6):549-51.
（MHRA《Drug Safety Update》2014年第5期）

加拿大评估多奈哌齐的横纹肌溶解等风险

2015年1月21日，加拿大卫生部发布了对多奈哌齐的安全性评估结果。此前，加拿大卫生部实施了一项安全评估，对多奈哌齐诱发横纹肌溶解和神经阻滞剂恶性综合征（NMS，一种危及生命的神经系统疾病）的潜在风险信息进行了评估。实施此次评估的原因是加拿大卫生部接收到了1例横纹肌溶解的病例报告。
多奈哌齐用于治疗阿尔茨海默氏病，于1997年以商品名ARICEPT在加拿大上市销售，2006年ARICEPT RDT（口腔崩解片）上市。截至2014年11月，16家公司已获得了在加拿大销售多奈哌齐仿制药的许可。
横纹肌溶解是一种可引起肌肉组织崩解的疾病，典型的临床症状包括肌肉疼痛、发热、乏力、恶心、尿色深，并可导致危及生命的心律失常和肾功能衰竭。横纹肌溶解可以由药物诱发，也可由造成肌肉损伤的化学物质、身体过于疲劳及其他原因诱发。NMS是一种罕见的危及生命的病症，可造成神经、肌肉和心血管系统的病变。NMS的症状包括发热、心理改变、躁动、谵妄以及可导致横纹肌溶解的肌肉僵硬。NMS往往与使用抗精神病药物和增强多巴胺作用的药物的使用相关。一般认为NMS是由脑细胞化学物质失衡引起的。
加拿大评估了现有的与多奈哌齐诱发横纹肌溶解及NMS有关的证据，包括加拿大的不良反应报告、科学文献、相关药物在加拿大和其他国家的使用经验。除了对风险进行评估，还提出了风险最小化方案。由于横纹肌溶解的临床症状与NMS引起的肌痛、肌肉僵硬症状有相似之处，在多个病例中，同时报告了横纹肌溶解和NMS，因此，加拿大同时对横纹肌溶解和NMS风险进行了审查。
评估发现，从2008年开始，加拿大的多奈哌齐处方数量以大约每年10%的速度增长。据估计，2013年加拿大的多奈哌齐处方数量将达到2,041,755（包括商品名药和仿制药）。
截至2014年6月30日，加拿大卫生部收到了1例与多奈哌齐相关的横纹肌溶解的病例报告。该患者在服用多奈哌齐的同时还服用了其他药物，患者已经康复。横纹肌溶解事件被认为可能与多奈哌齐相关。截至2014年6月30日，尚未收到与多奈哌齐相关的NMS病例报告。
加拿大卫生部共收到多奈哌齐生产商提交的88例横纹肌溶解和67例NMS的国外病例，并进行了评估。多数病例仅单独出现了横纹肌溶解或NMS，但某些病例同时报告了两种疾病。其中，横纹肌溶解导致3人死亡，NMS导致9人死亡。绝大多数死亡病例发生在日本。欧洲、澳大利亚、日本等国家的处方信息中已包含了有关NMS导致横纹肌溶解的风险信息。
经评估，加拿大卫生部认为现有证据提示了横纹肌溶解及NMS可能与多奈哌齐的使用有关。ARICEPT和RICEPT RDT的说明书已经更新，包含了有关横纹肌溶解和NMS的风险信息。仿制药生产商也将更新说明书信息。重要的是，医疗专业人员和患者需要认识到发生此类罕见但严重反应的可能性，为早期发现横纹肌溶解及NMS采取措施。
（加拿大卫生部网站）

加拿大评估非典型抗精神病药的肝衰竭风险

加拿大卫生部2015年1月22日发布了有关非典型抗精神病药与肝功能衰竭风险的评估结果。实施此项评估的原因是有医学文献指出喹硫平存在诱发肝功能衰竭的风险。
加拿大目前上市销售的非典型抗精神病药包括：阿立哌唑、阿塞那平（asenapine）、氯氮平、鲁拉西酮（lurasidone）、奥氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齐拉西酮。这些药物批准的适应症不完全相同，但一般来说，非典型抗精神病药主要用于治疗精神分裂症和双相情感障碍，有时还用于治疗抑郁症。在加拿大，非典型抗精神病药多为处方药。喹硫平是最常见的非典型抗精神病处方药，2012年处方量达到7,054,492。加拿大所有非典型抗精神病药的处方总量从2008年的10,311,586增加至2012年的14,786,633。
此次评估的证据包括加拿大的不良反应报告、科学文献、国际安全数据以及在加拿大和其他各国使用此类药品的经验。
启动此次评估的直接原因是4例文献中报道有关使用喹硫平导致肝功能衰竭的病例（Al Mutairi等，2012；El Hajj等，2004；Li等，2010；Naharci等，2011）。3例已发表病例（1例来自加拿大，2例来自其他国家）提示喹硫平可能与急性肝功能衰竭相关，其中2例肝功能衰竭导致了死亡。对于其他非典型抗精神病药，支持肝功能衰竭与药品使用有关的证据很有限，但氯氮平和奥氮平除外，这两种药物诱发肝功能衰竭的风险已得到了公认，他们的产品信息中对此也有说明。
加拿大卫生部已接收到多例疑似与非典型抗精神病药相关的肝功能衰竭报告（阿立哌唑=2；阿塞那平=0；氯氮平=16；鲁拉西酮=0；奥氮平=3；帕潘立酮=0；喹硫平=3；利培酮=2；齐拉西酮=0）。其中一些病例涉及肝功能的迅速丧失（急性肝功能衰竭）。但是，多数报告并未提供足够的信息，故无法进行详细分析。
世界卫生组织全球个案病例不良反应报告数据库系统（Vigibase）已收录了一些与非典型抗精神病药相关的肝功能衰竭报告（阿立哌唑=15；阿塞那平=4；氯氮平=85；鲁拉西酮=0；奥氮平=70；帕潘立酮=15；喹硫平=54；利培酮=34、齐拉西酮=15）。
加拿大卫生部得出以下评估结论：
非典型抗精神病药的应用非常广泛。与这些药物使用相关的肝功能衰竭病例报告相对较少，但是，这些病例均很严重，甚至导致患者死亡。当前含氯氮平和奥氮平的药品的说明书中已包含了有关肝功能衰竭的风险提示。至于其他的非典型抗精神病药物，多数收集到的证据均涉及喹硫平。
加拿大卫生部认为，在按照推荐剂量使用的情况下，喹硫平的总体获益大于风险，但是加拿大卫生部仍然采取了以下风险管理措施：
l 在2014年4月的《加拿大不良反应通告》中发表了一篇关于喹硫平与急性肝功能衰竭风险的文章。
l 肝功能衰竭风险已被添加到喹硫平的说明书中，喹硫平仿制药生产商也将对其说明书进行更新。
关于其他6种非典型抗精神病药（阿立哌唑、阿塞那平、鲁拉西酮、帕潘立酮、利培酮和齐拉西酮）的肝功能衰竭证据非常有限。加拿大卫生部将按照惯例，持续对非典型抗精神病药的不良反应进行监测，以识别和评估其潜在危害。
参考文献：
1.   Al Mutairi F, Dwivedi G, Al Ameel T. Fulminant hepatic failure in association with quetiapine: A case report. J Med Case Rep 2012;6(1):418.
2.   Bawolak MT. Quetiapine and acute liver failure. Can Advers Reaction Newsl 2014;24(2):1-2.
3.   El Hajj I, Sharara AI, Rockey DC. Subfulminant liver failure associated with quetiapine. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004;16(12):1415-8.
4.   Li J, Zhu X, Liu F, et al. Cytokine and autoantibody patterns in acute liver failure. J Immunotoxicol 2010;7(3):157-64.
5.   Naharci MI, Karadurmus N, Demir O, et al. Fatal hepatotoxicity in an elderly patient receiving lowdose quetiapine. Am J Psychiatry 2011;168(2):212-3.
（加拿大卫生部网站）

加拿大发布关于多潘立酮的重要安全性信息

加拿大卫生部2015年1月20日发布通告，称多潘立酮会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。
多潘立酮主要用于治疗与慢性及亚急性胃炎和糖尿病性胃轻瘫相关的成人上消化道蠕动障碍，还可用于与多巴胺激动剂类抗帕金森药物相关的胃肠道症状的治疗。
多潘立酮在加拿大的销售历史已有30年。在此期间，加拿大卫生部收到了19例与多潘立酮相关的严重心脏事件的报告。通过对流行病学研究和近期上市后安全数据的审查表明，严重室性心律失常或心源性猝死风险的增加与多潘立酮的使用有关。基于这一新的证据，生产商正在更新多潘立酮的说明书，以更好地提示和管理这些风险。
l 多潘立酮可能会小幅增加严重室性心律失常或心源性猝死的风险。以下人群中观察到的风险加大：60岁以上老年人；每日使用剂量超过30mg；存在QT间期延长危险因素，包括合并使用可延长QT间期的药物或CYP 3A4抑制剂。
l 多潘立酮的禁忌症包括：心脏传导时间延长，特别是QT间期延长；电解质严重紊乱；心脏疾病（例如充血性心力衰竭）；中度或重度肝损伤；使用可延长QT间期的药物和强效CYP3A4抑制剂。
l 使用多潘立酮时，应采用最低有效剂量，建议每日剂量不超过30mg，疗程越短越好。
在使用多潘立酮治疗前以及治疗过程中，医疗专业人员应考虑对有QT间期延长及心律失常风险的患者进行心脏检查，包括心电图检查。如果患者在服用多潘立酮过程中出现心率或心律异常体征或症状，应建议其停止服用多潘立酮，并立即就医。
（加拿大卫生部网站）

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