双β-内酰胺类抗菌药物联合使用是否合理？

最近，在《铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识》（中华结核和呼吸科杂志2014年1月第37卷第1期）上看到对MDA-PA下呼吸道感染患者的联合治疗方案中有：也可以采用双β-内酰胺类药物治疗，如哌拉西林/他唑巴坦+氨曲南。
联合用药的目的是扩大抗菌谱或提高疗效，此两药属于同类而且作用机制相同，迷惑中.......?  依据或理由是？求高手解答，谢谢！

《中国医师药师用药指南》提示:哌拉西林和氨曲南均对细菌中青霉素结合蛋白（PBP-3)有高度亲和力，结合位点完全类似，同问联合使用理由？

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医生治疗疾病从效果上分析，而药学人员从结构上分析，可能会存在矛盾

目前对多重耐药菌，没有什么好办法，就是敏感的药放在一起联用

关于青霉素和头孢联用，实际上是两种β-内酰胺类联用问题，目前争议很多，真不是一两句话能说清楚的。

首先，我们必须明确，两种药物联用如果有1+1大于或等于2的效果，或能降低药品不良反应，即认为合理。β-内酰胺类是一类抗菌机制相同的药物，联合应用是否合理须从如下几个方面分析：

1、在判断两种以上抗菌药物是否联用，除病情需要外，还应考虑如下因素：一是作用机制是否相同，二是抗菌谱是否相同，三是作用靶点是否相同，四是不良反应是否增加。

2、同类抗菌药联合应用还须考虑其作用机制，β-内酰胺类抗生素主要作用于细菌细胞膜上的特殊蛋白即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)发挥杀菌作用。各种细菌细胞膜上的PBPs数目、分子量、对β-内酰胺类抗生素的敏感性不同，但分类学上相近的细菌，其PBPs类型及生理功能则相似。因此，一般不主张两种β-内酰胺类药物联用，理由是：1）作用靶位相同，同时联用可相互竞争作用靶点而呈现拮抗作用,不利于发挥各自的抗菌作用。2）两者联用会加速细菌耐药性的产生。目前这两种细菌的耐药情况，就与两者经常联用不无关系。3）两者在静滴过程中均可发生分解生成青霉烯酸与体内蛋白质结合成青霉噻唑蛋白，引发过敏反应。同瓶静滴时，致敏物质生成增多，过敏反应发生几率更加增高。4）两者联用还会增加治疗费用。

3、对β-内酰胺类抗菌药作用机制深入了解后，发现一些细菌的青霉素结合蛋白和某些抗菌药的结合靶位还是有差异的。例如大肠杆菌有7种PBPs，PBP1A，PBP1B与细菌延长有关，青霉素、氨苄西林、头孢噻吩等与PBP1A、PBP1B有高度亲和力，可使细菌生长繁殖和延伸受抑制，并溶解死亡，PBP2与细菌形状有关，美西林、棒酸与硫霉素（亚胺培南）能选择性地与其结合，使细菌形成大圆形细胞，对渗透压稳定，可继续生几代后才溶解死亡。PBP3功能与PBP1A相同，但量少，与中隔形成，细菌分裂有关，多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或）PBP3结合，形成丝状体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需，PBP4，5，6；与羧肽酶活性有关，对细菌生存繁殖无重要性，抗菌药与之结合后，对细菌无影响。当两种β-内酰胺类药物联用时，如果分别作用于不同的青霉素结合蛋白或其中一种可发挥β-内酰胺酶抑制剂作用时，可能会产生协同作用。

譬如：阿莫西林与头孢噻肟（或头孢曲松）联用 Mainardi等研究了针对肠球菌的两种β-内酰胺类抗生素的协同作用。在50株临床分离粪肠球菌中，阿莫西林与头孢噻肟联用对大多数肠球菌表现出协同作用。推测协同作用的产生与低浓度阿莫西林使PBPs4及PBPs5部分饱和，4μg/ml的头孢噻肟使PBPs2及PBPs3完全饱和有关。阿莫西林与头孢曲松也在粪肠球菌感染的实验性心内膜炎中表现出协同作用。在心内膜炎动物模型研究中，氨苄西林／头孢曲松的药物动力学性质使得这种结合比阿莫西林／头孢噻肟更有效。

美西林(amdinocillin)与其它β-内酰胺类联用 如与氨苄西林、羧苄西林及头孢孟多钠联合应用，美西林对PBP2有很强的亲和力，使细菌形成大而圆的细胞，而其他许多β-内酰胺类主要作用PBP3，使细菌形成丝状体，因此两者联合应用常可获协同作用，使细菌迅速死亡。

目前由两种抗生素组成的复方制剂有：

①阿莫西林/氟氯西林（新灭菌）。为阿莫西林与氟氯西林按1﹕1比例组成的复合抗生素。氟氯西林主要杀灭耐β-内酰胺酶金葡菌和其他阳性菌，对β-内酰胺酶有抑制作用。阿莫西林则对G-菌都有高效杀菌作用。因此两者结合增强了杀菌能力，扩大了抗菌谱。

②阿莫西林/双氯西林钠（克菌注射剂）。阿莫西林的抗菌谱与氨苄西林相同，但杀菌作用优于氨苄西林。对产酶耐药金黄色葡萄球菌及产酶耐药阴性杆菌和绿脓杆菌无效。双氯西林属抗葡萄球菌青霉素类，对金葡菌产酶株有良好的抗菌作用，体外抗菌活性以双氯西林最强。两药合用使抗菌性能起到互补作用。

③氨苄西林/氯唑西林钠（爱罗苏粉针剂）为氨苄西林钠和氯唑西林钠等量混合物，氨苄西林有广谱抗菌性质，但不耐酶。氯唑西林则有耐金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶性质，两者联合使抗菌性能起互补作用，对产酶金葡菌和其他一些G+菌和少数G-菌有抗菌作用。

4、有人可能会问，为什么一些临床用药实例能表现出有效呢？这可能是：1）由于β-内酰胺类是时间依赖性抗菌药，临床上β-内酰胺类联用，无意识地增加了用药频次；2）同类药物使用，等于无意识增加了用药剂量，可能起到了中和耐药酶的作用；3）部分增加了抗菌谱。

所以，对于临床联用β-内酰胺类抗菌药需要理性对待。

大家可以循着这个话题讨论，这种讨论是很有益处的。  

目前由两种抗生素组成的复方制剂有：

①阿莫西林/氟氯西林（新灭菌）。为阿莫西林与氟氯西林按1﹕1比例组成的复合抗生素。氟氯西林主要杀灭耐β-内酰胺酶金葡菌和其他阳性菌，对β-内酰胺酶有抑制作用。阿莫西林则对G-菌都有高效杀菌作用。因此两者结合增强了杀菌能力，扩大了抗菌谱。

②阿莫西林/双氯西林钠（克菌注射剂）。阿莫西林的抗菌谱与氨苄西林相同，但杀菌作用优于氨苄西林。对产酶耐药金黄色葡萄球菌及产酶耐药阴性杆菌和绿脓杆菌无效。双氯西林属抗葡萄球菌青霉素类，对金葡菌产酶株有良好的抗菌作用，体外抗菌活性以双氯西林最强。两药合用使抗菌性能起到互补作用。

③氨苄西林/氯唑西林钠（爱罗苏粉针剂）为氨苄西林钠和氯唑西林钠等量混合物，氨苄西林有广谱抗菌性质，但不耐酶。氯唑西林则有耐金黄色葡萄球菌所产生的青霉素酶性质，两者联合使抗菌性能起互补作用，对产酶金葡菌和其他一些G+菌和少数G-菌有抗菌作用。

Hurrydust 发表于 2015-1-19  10:28
目前对多重耐药菌，没有什么好办法，就是敏感的药放在一起联用

谢谢您的分析和解答，大张见识！还请问能否提供一下关于“不同抗菌药物结合靶位有差异”和“Mainardi等研究”的文献？

lixia770409 发表于 2015-1-19  14:31
谢谢您的分析和解答，大张见识！还请问能否提供一下关于“不同抗菌药物结合靶位有差异”和“Mainardi等研 ...

您说的资料没看过，不过“不同抗菌药物结合靶位有差异”是对某一细菌而言的，同一抗菌药物对不同细菌的结合靶位也是不同的，所以问题就复杂了，临床上所谓的疗效不一定是“协同作用”，很可能是“相加”作用