重症患者抗生素给药：如何真正个体化？

2015-01-13步步非烟丁香园临床用药

重症监护病房（ICU）患者与普通病房住院患者相比具有很大不同，并且死亡率较高。早期并合理地予以抗生素治疗可降低危重患者死亡率，但目前尚缺乏给药具体剂量对临床预后影响的有关数据。

抗生素药品说明书上会指导能给予患者的最佳给药剂量，但通常并不包括特别针对危重症患者有效给药剂量的相关信息。此外，说明书上的用药信息也是基于非危重症患者的临床试验总结给来，该指导数据外推到危重症患者可能并不十分准确。

危重病患者发生一个或多个器官系统的功能障碍，与普通患者相比，其体内抗生素血药浓度可能发生了极大地改变。若没有合理地调整给药剂量，那么这些血药浓度变化可能剂易导致患者临床治疗失败、出现耐药菌感染甚至药物毒性反应。

下面就从心血管、肾、肺和肝脏系统的功能障碍角度分别加以阐述。

一、心血管系统

临床上，重症患者常常会接受大量的复苏液补充，这些液体可能还会进入间隙液中，进而导致间隙液体容积大幅增加。

对于亲水性抗生素而言，间隙容积增大可能导致药物分布容积大幅增加；与之相反，亲脂性抗生素（例如氟喹诺酮类和大环内酯类）本身存在较大分布容积，往往不太容易受到这种补液行为或体液转移的影响。

危重病人与普通病人相比，亲水性抗生素如氨基糖苷类、β- 内酰胺类、糖肽类和利奈唑胺，其体内药物分布容积可能会增加两倍之多。

低白蛋白血症是指血清白蛋白浓度小于 25g/L，在 ICU 常见（发病率达 40-50%）但往往被忽视。

白蛋白浓度降低可能会增加蛋白结合药物（如抗生素类）中未结合药物比例增加，而非蛋白结合性抗生素比例不仅对药物清除有意义，更对药物体内分布具有重要作用。

对于中-高度蛋白结合性抗生素而言（如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南和达托霉素），患低蛋白血症的危重病人药物分布容积可增加达 100%。

机械通气患者发生体液转移和药物蛋白结合比例改变的情况较常见，因而更易出现药物分布容积增加。而药物分布容积增加可能降低药物浓度峰值，反过来减弱浓度依赖性抗生素（如氨基糖苷类）的药效。

相反，对于时间依赖性β- 内酰胺抗生素而言，药物分布和蛋白结合容积改变，可导致危重病人在给药间期出现较低的游离药物浓度。危重病人游离抗生素浓度可能会降至亚治疗作用水平，进而将患者置于治疗失败的风险中。

重要的是，由于病情程度加重与药物分布容积增加有相关性，所以病情最重的患者若按标准剂量给药，很有可能在治疗最初几天时间内，接受最低剂量的抗生素暴露。

随着感染状况的改善，药物分布容积恢复正常水平，故在随后的长期治疗过程中，往往需要对给药方案进行调整。包括浓度依赖性抗生素在内，对所有类型抗生素而言，药物分布容积增加可能延迟达到治疗浓度的时间。

因为感染常发生在组织间隙，所以抗生素药物浓度在组织间液中需达到有效浓度。然而，严重感染可引起血管功能障碍，发生如微循环衰竭等，进而影响到药物运送至机体组织内。

若干研究证实，严重感染者机体组织对抗生素渗透作用受损。这些研究所涉及到的抗生素包括头孢匹罗、磷霉素、哌拉西林和左氧氟沙星，在给药治疗早期，所有这些抗生素在组织中出现亚治疗浓度较常见，特别是感染性休克同时使用血管加压素的患者。因此，至少对于上述类别抗生素而言，血药浓度可能并非组织药物浓度的精准替代指标。

二、肾脏系统

危重病人广泛使用的很多抗生素都是经过肾脏排出体外的。因此，血药浓度在肾功能发生改变时会受到影响。

尽管急性肾损伤时标准实践方案是减少抗生素给药剂量，以避免发生毒副反应，但有一些危重病人出现肾小球滤过率增加，肾脏清除功能增强。

肾清除率增加是指血肌酐清除率≥130ml/min。这是给药剂量不足的一个潜在原因。因此，对于部分患有肾功能损伤的危重病人而言，实际上也许可能需要更高剂量的抗生素给药。

肾清除率增加是机体应对感染和治疗干预（如补液复苏、使用血管加压素等）时的一种病理生理反应，还与心输出量早期增加和主要器官血供增加有关。肾脏灌注量增加增强了药物转运，因此肾小球滤过率和肾脏对血液溶质部分（如氨基糖苷类、β- 内酰胺类和糖肽类等）的清除率就会相应大幅上升。

肾脏清除率增强常见于血肌酐浓度正常的危重病人，通常发生于创伤、脓毒症、烧伤、血液系统恶性肿瘤或胰腺炎的年轻男性患者（年龄小于 55 岁）。

Udy 等的一项研究指出，在肾清除率增加的患者中，接受标准给药剂量治疗后，有 82% 的人没有达到抗生素治疗浓度。

任何原因造成的肾脏灌注量减低如微循环衰竭，可能导致急性肾损伤和抗生素肾脏清除率降低。急性肾损伤是指血清肌酐浓度增加或尿量减少，因而有必要合理降低抗生素使用量以确保治疗效果的同时无毒性反应。

然而，急性肾损伤时没必要大幅降低某些药物的给药剂量，如治疗指数范围较宽的药物、多种清除途径的药物、非肾脏途径清除药物比例中至高度的药物（如头孢曲松、氟氯西林和环丙沙星等）。

如果发生急严重性肾损伤，可以使用肾脏替代治疗清除代谢废物或排泄多余体液。其中，使用该疗法时可进行持续肾脏替代治疗、间断血液透析或两者混合的形式（如连续低效透析）。

三、肺脏系统

肺炎是危重病人最常见的感染形式，也是导致 ICU 患者发病率和死亡率增加的一项重要危险因素（尤其作为机械性通气的并发症之一）。

肺泡间隙如上皮细胞衬液是最接近细胞外病原体增殖聚集处的可测量部位，因此，优化该部位抗生素药物浓度可能决定了治疗成败。全身给药以后，抗生素首先穿过肺泡毛细血管屏障，到达上皮细胞衬液内发挥药效。

从抗生素理化性质角度考虑，抗生素亲脂性越强（如氟喹诺酮类、大环内酯类和唑烷酮类），上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值约大于 1；而亲水性药物就不常见如此之高的上皮细胞衬液与血浆药物浓度比值。

虽然抗生素的血药浓度可能看起来达到了治疗浓度，但是上皮细胞衬液内的药物浓度可能并未达标，特别是在细菌药物敏感性减弱之时。

因此，对于亲水性药物，一些学者建议对患严重院内感染性肺炎患者使用更高剂量的抗生素；此外，还可使用不同给药方式（如延长β- 内酰胺类给药时间或持续给药、通过喷雾形式给药等）增加抗生素在上皮细胞衬液内的浓度。

四、危重病人个体化给药

治疗感染患者所能实现的最理想情况，就是尽可能获得药动学 / 药效学目标值与抗生素发挥最大活性之间的相关性。自 20 世纪 80 年代以来，陆续建立起来的体内、体外药动学 / 药效学模型，已能够准确描述与抗生素最高活性相关的靶目标值。

为了增加抗生素全身给药后获得治疗目标值的可能性，可以通过两条途径调整标准给药方案：改变给药策略，如基于文献报道的特定给药方案，实施每日给药一次或延长给药时间；或者在治疗药物监测指导下调整给药剂量；或者两条途径同时进行。

在现有最可靠证据基础上，建议依照下列步骤对危重病人实施个体化给药：

（1）确诊感染并选择合适的抗生素；

（2）构建患者生理特征概貌（如体重、性别、肌酐清除率、血清白蛋白浓度、体液过载状态和有无体外循环等）；

（3）基于患者生理特征和当地 ICU 细菌药敏基线数据，估测首次给药剂量；有条件可辅助利用合适的软件；

（4）确诊后及时对患者给药治疗；

（5）在预设时点采取血液样本，并实时对测量数据进行评估。

然后，临床医生可通过电脑软件输入从血样检测中获取的浓度- 时间数据，以及患者的其他协变量数据，从而为患者私人定制给药方案，以达到有循证医学证据的药动学 / 药效学目标值。若有针对特定病原体的药敏数据可用，应连同这些信息一并输入剂量估测程序进行处理。

对于中-高度蛋白结合性抗生素而言（如头孢曲松、氟氯西林、厄他培南和达托霉素），患低蛋白血症的危重病人药物分布容积可增加达 100%。

？？

高蛋白结合率的药物，在同等剂量下，低蛋白血症患者中，浓度升高么？岂不是表观分布容积变小？