预防早产的利器：17-己酸羟孕酮

预防早产的利器：17-己酸羟孕酮
2014-12-12 17:37 来源：丁香园 作者：lena
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尽管新生儿护理已有很大进展，但早产的负担仍然很重。早产是多个因素造成的，在妊娠早期治疗危险因素并不能降低早产率。一项临床试验对34%有自发早产的女性预防性使用17-己酸羟孕酮（17-OHPC）来降低早产的风险。越来越多的证据表明17-OHPC是有效的。美国匹兹堡大学医学院产科的Maisa Feghali等在ELSEVIER上发表了一篇文章，主要研究17-OHPC的合理性、药理学、疗效以及运用于预防早产时的安全性。

在美国，早产儿的一年死亡率达35%。早产的早期识别和预防的推动，使其峰值从2006年的12.8%降低到2012年的11.5%。某些因素可增加早产的风险，如多胎妊娠、宫颈长度缩短、生殖道感染、吸烟以及早产史等。不幸的是，尽管产科医生在过去40年中大力使用抑制药物（早产宫缩抑制剂）、增强产前护理、产前教育以及让患者卧床静养，但早产率并没有降低。

然而，一篇报道彻底改变了早产的临床治疗方式。Meis等报道发现，每周为孕妇注射17-OHPC可使其妊娠37周前早产的发生率降低34%。试验表明，17-OHPC可以降低自发早产率，但是不可以改善由于宫颈长度短缩、多胎妊娠等其他因素导致的早产。

孕激素被认为与妊娠促进和抑制子宫活动相关。许多动物研究支持孕酮在临产中的重要调节作用。在哺乳动物中，临产前血浆中孕酮（P）降低而雌激素（E）增加，孕激素撤退是导致分娩的一个必要的步骤。一些证据表明，胎盘、蜕膜组织及胎膜中P或P/E比值的局部变化在分娩开始时很重要。孕激素撤退理论仍是一个主要的假设。因此，孕酮是理论化的预防早产的药物。

1990年，keirse发表的一项荟萃分析评估了17-OHPC在预防早产中的一系列的作用。研究人员发现，使用17-OHPC治疗早产的孕妇，其相对危险度（OR）约为 0.50。一项多中心随机对照试验（包括463名有自发早产史的孕妇）将每周注射17-OHPC的单胎妊娠女性和对照组进行比较，发现17-OHPC可降低早产率。

但在双胎妊娠中，17-OHPC不能降低早产率且不能治疗由于初产妇单胎妊娠和宫颈长度缩短等导致早产的危险因素。因此，目前研究人员仅建议单胎妊娠且有自发早产史的孕妇使用17-OHPC治疗早产。

妊娠时人体内会产生大量的黄体酮及其代谢产物17-羟孕酮。17-OHPC不是通过17-羟孕酮对甲苯磺酸乙酰化合成己酸孕酮，属于亲脂性的药物，在血液中与高度蛋白结合。它主要存在于人类肝脏代谢细胞色素P450(CYP)酶中，主要在CYP3A4中，而CYP3A5中较少。17-OHPC在肝脏中降解，随粪便（50%）和尿液（30%）排出，内源性类固醇似乎也会影响17-OHPC的新陈代谢。

研究发现CYP表达的改变会影响17-OHPC的间隙。每周为不同类型的孕妇注射17-OHPC后，研究人员发现：单胎妊娠孕妇的药物浓度不变；与单胎妊娠女性相比，多胎妊娠女性17-OHPC浓度降低40%；女性双胞胎、三胞胎也表现出稍短的半衰期（10天）。这些结果归因于17-OHPC的间隙，胎儿数量与药物浓度或清除率之间没有联系。血浆中的17-OHPC浓度巨大变化可能与妊娠期生理变化以及孕妇的BMI（身体质量指数）有关。

尽管大量数据支持孕酮在维持人类成功妊娠中的作用，但外源性孕激素疗法在治疗早产中的效果是不确定的。大多数研究支持，炎症反应以及局部孕激素浓度增加可导致早产。

在一项关于宫颈长度与17-OHPC关系的研究中，研究人员在孕妇注射17-OHPC后对宫颈长度进行测量，其结果表明17-OHPC注射组与对照组并无差别。相反，阴道黄体酮的减少可以降低有早产或者早期宫颈短缩史患者的宫颈短缩率。宫颈细胞，蜕膜，胎膜胶原的合成受孕激素的影响。孕激素的活性似乎限制了胶原酶溶解,改变了细胞因子、CO、前列腺素的产生，限制细胞凋亡。而孕激素拮抗作用帮助受损的蜕膜和滋养层细胞恢复其增殖能力及功能，促进宫颈胶原酶成熟。

孕激素受体（PR）是类固醇和甲状腺家族的一个成员。它主要分布在细胞核中，存在两种异构体（A和B）。PR-A被认为能抑制孕激素受体基因的转录，而PR-B增加孕激素受体基因的转录和维持子宫的平静状态。最近的研究描述了不同的单核苷酸多态性（SNP）的PR基因启动子与早产之间的关联。

manuck等得出临床上使用17-OHPC来预防早产复发，其有效性与PR的多态性有关。Varma 和Morsman 在对比150名使用17-OHPC预防先兆流产和150名早期妊娠出血但未使用药物的患者后，并没有发现17-OHPC对胎儿有任何不利影响。

每周注射17-OHPC的治疗方式已被证明可以降低复发性早产的发生率，降低胎儿和孕妇的风险。然而，其有效性可随孕妇的BMI、肝脏代谢以及孕激素受体基因的多态性改变，而补充孕酮预防早产确切的机制目前仍未明确。使用固定剂量后血液中17-OHPC浓度的巨大变化为提高其有效性提供了支持。产科医生可通过改变剂量或使用替代药物来维持血浆中17-OHPC的高浓度水平以提高其有效性，从而达到预防早产的目的