阿片类镇痛药的不良反应预防和处理

阿片类镇痛药的不良反应预防和处理
镇痛药的不良反应影响治疗方法的选择，只有正确认识镇痛药物的不良反应才能安全有效地使用镇痛药物，才能制定出最适合每一个患者的治疗方案，最大限度地发挥镇痛药物或药物组合的药理作用。
阿片类镇痛药的不良反应主要发生于用药初期及过量用药时，而非阿片类镇痛药物的不良反应则常发生于长期持续用药一段时期后。阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的反应，只有便秘可能长期持续存在。防治阿片类药物的不良反应与疼痛治疗本身同样重要，应把预防和处理阿片类镇痛药物不良反应的措施视为镇痛治疗计划的重要组成部分。
一、便秘
便秘是阿片类药物最常见的不良反应，大多数患者需使用缓泻剂预防便秘。患者不会因长期用药而对阿片类药物的便秘不良反应产生耐受，因此，便秘不仅出现于用阿片类药物初期，而且还会持续存在于阿片类药物镇痛治疗的全过程。某些患者使用阿片类药物时，出现恶心呕吐往往还可能与便秘有关，通畅大便则可能缓解这些患者的恶心呕吐症状。因此，预防和治疗便秘不良反应始终是阿片类药物镇痛治疗时不容忽视的问题。医师一旦为患者用阿片类镇痛药物，就应该同时用预防便秘的缓泻剂。
1. 预防 ①多饮水，多摄取含纤维素的食物，适当活动；②缓泻剂：适量用番泻叶、麻仁丸或便乃通等缓泻剂。应告诉患者如何根据个体情况调节饮食结构、调整缓泻剂用药剂量，并且养成规律排便的习惯。如果患者 3 天未排大便就应给予更积极的治疗。
2. 治疗 ①评估便秘的原因及程度；②增加刺激性泻药的用药剂量；③重度便秘可选择其中一种强效泻药 ( 容积性泻药 ) ：硫酸镁 30~60ml ， qd ，比沙可啶 2~3 片， qd ，比沙可啶直肠内灌肠， qd ；乳果糖 30~60ml ， qd ：山梨醇 30ml ， q12h ，连用 3 次，继后必要时重复用药；④必要时灌肠；⑤必要时减少阿片类药物剂量，合用其他镇痛药物。
二、恶心、呕吐
阿片类药物引起恶心呕吐的发生率约 30 ％，一般发生于用药初期，症状大多在 4~7 天内缓解。患者是否出现恶心呕吐不良反应及其严重程度有较大的个体差异。癌症患者既往化疗过程中恶心呕吐反应严重者，初用阿片类药物容易产生恶心呕吐。患者出现恶心呕吐时，应排除其他原因所致的恶心呕吐，如便秘、脑转移、化疗、放疗、高钙血症等。恶心呕吐一般出现在用药初期 1 周内，随着用药时间的延长，症状会逐渐减轻，并完全消失。
1. 预防：初用阿片类药物的第 1 周内，最好同时给予胃复安等止吐药预防，如果恶心症状消失则可停用止吐药。避免发生便秘可能会减少难治性恶心呕吐的发生。
2. 治疗：轻度恶心可选用胃复安、氯丙嗪或氟哌啶醇。重度恶心呕吐应按时给予止吐药，必要时用恩丹西酮或格拉西酮。对于持续性重度恶心呕吐的患者，应了解是否合并便秘。由于便秘可能加重恶心呕吐反应，因此对于严重恶心呕吐的患者，应注意及时解除便秘症状。恶心呕吐持续 1 周以上者，需减少阿片类药物用药剂量或换用药物，也可以改变用药途径。
三、嗜睡及过度镇静
少数患者在最初几天内可能出现，数日后症状多自行消失。部分患者因长时期受疼痛困扰而失眠，初用阿片类药物镇痛治疗数日内的过度镇静状态可能与疼痛控制后嗜睡有关。如果患者出现显著的过度镇静症状，则减低阿片类药物用药剂量，待症状减轻后再逐渐调整剂量至满意镇痛。少数情况下，患者的过度镇静症状持续加重，此时应警惕出现药物过量中毒及呼吸抑制等严重不良反应。患者出现嗜睡及过度镇静时应注意排除引起嗜睡及意识障碍的其他原因，如使用其他中枢镇静药、高钙血症等。
1. 预防：初次使用阿片类药物时剂量不宜过高，剂量调整以 25 ％ ~50 ％幅度逐渐增加。老年人尤其应注意谨慎滴定用药剂量。
2. 治疗：减少阿片类药物用药剂量，或减低分次用药量而增加用药次数，或换用其他镇痛药物，或改变用药途径。除茶、咖啡等饮食调节外，必要时可给予兴奋剂治疗，如咖啡因 100~200mg ，口服， q6h ，哌甲酯 5~10mg ，分别于早上和中午用药：右旋苯丙胺 5~10mg ，口服， 1 次 / 日。
四、尿潴留
尿潴留发生率低于 5 ％。某些因素可能增加发生尿潴留的危险性，如同时使用镇静剂、腰麻术后、合并前列腺增生等。腰椎麻醉术后，使用阿片类药物发生尿潴留的危险率可能增加至 30 ％。在同时使用镇静剂的患者中，尿潴留发生率可能高达 20 ％。
1. 预防：避免同时使用镇静剂。避免膀胱过度充盈，给患者良好的排尿时间和空间。
2. 治疗：诱导自行排尿可以采取流水诱导法或热水冲会阴部法和 / 或膀胱区按摩法。诱导排尿失败时，可考虑导尿。对于难以缓解的持续尿潴留患者可考虑换用镇痛药物。
五、瘙痒
皮肤瘙痒的发生率低于 1 ％。皮脂腺萎缩的老年患者、皮肤干燥、晚期癌症、黄疸及伴随糖尿病等患者，使用阿片类镇痛药时容易出现皮肤瘙痒。
1. 预防：皮肤护理，避免加重药物性瘙痒的不良刺激。注意皮肤卫生，避免搔抓、摩擦、强刺激性外用药、强碱性肥皂等不良刺激，贴身内衣宜选择质地松软的棉制品。
2. 治疗：轻度瘙痒可给予适当皮肤护理即可，不需要全身用药。瘙痒症状严重者，可以适当选择局部用药和全身用药。局部用药主要选择无刺激性止痒药。皮肤干燥可选用凡士林、羊毛脂或尿素脂等润肤剂。全身用药主要选择 H 1 受体拮抗剂类的抗组胺药物。可选择下列药物之一：苯海拉明 4mg 口服，每日 3 次，或 12mg 口服，每日 1 次；托普帕敏 5mg 口服，每日 2 次：异丙嗪 25mg 口服，每日 2 次；羟嗪 10mg 口服，每日 2 次。阿利马嗪 5mg 口服，每日 2 次。该类药物有明显的镇静作用，与阿片类药物同期应用时，可能增强相互的镇静作用。因此，建议选择低剂量，并注意个体化调整用药剂量。
六、眩晕
眩晕的发生率约 6 ％。眩晕主要发生于阿片类药物治疗的初期。晚期癌症、老年人、体质虚弱、合并贫血等患者，用阿片类药时容易发生眩晕。
1. 预防 初次使用阿片类药物时剂量不宜过高，应避免初始用药剂量过高。
2. 方法 轻度眩晕可能在使用阿片类药数日后自行缓解。中重度眩晕则需要酌情减低阿片类药物的用药剂量。严重者可以酌情考虑选择抗组胺类药物、抗胆碱能类药物或催眠镇静类药物，以减轻眩晕症状。如苯海拉明 25mg 口服，或美克洛嗪 25mg 口服。
七、精神错乱及中枢神经毒性反应
阿片类药物引起精神错乱罕见，主要出现于老年人及肾功能不全的患者。临床应注意鉴别其他原因所致的精神错乱，如其他精神药物所致的高钙血症。
治疗：合用辅助性药物以减低阿片类药物用药剂量；可给予氟哌啶醇 0.5 ~ 2mg ，口服， q4~6h 。
使用哌替啶的患者易出现中枢神经毒性反应。去甲哌替啶是哌替啶的毒性代谢产物，其半衰期 3~18h ，长期用药容易蓄积。哌替啶的中枢神经毒性反应与用药剂量及代谢产物去甲哌替啶的血浆浓度相关哌替啶口服生物利用度差，重度疼痛者口服用药需要加大剂量，此时中枢神经系统毒性反应将会明显增加。因此哌替啶被列为癌症疼痛不推荐使用的阿片类药物。
八、阿片类药物过量和中毒
疼痛本身是阿片的天然拮抗剂，也是阿片抑制呼吸等不良反应的天然拮抗剂。然而当用药剂量不当，尤其是合并肾功能不全时，患者可能出现呼吸抑制。
1. 呼吸抑制临床表现 阿片药物所致的呼吸抑制表现为呼吸次数减少 ( <8 次／分 ) 和／或潮气量减少、潮式呼吸、紫绀、针尖样瞳孔、嗜睡状至昏迷、骨骼肌松弛、皮肤湿冷，有时可出现心动过缓和低血压。严重时可出现呼吸暂停、深昏迷、循环衰竭、心脏停搏、死亡。
2. 呼吸抑制的解救治疗 建立通畅呼吸道，辅助或控制通气；呼吸复苏；使用阿片拮抗剂：纳洛酮 0.4mg 加入 10ml 生理盐水中，静脉缓慢推注，必要时每 2 分钟增加 0.1mg 。严重呼吸抑制时每 2 ~3 分钟重复给药，或将纳洛酮 2mg 加入 500ml 生理盐水或 5 ％葡萄糖液中 ( 0.004mg ／ ml ) 静脉滴注。输液速度根据病情决定，严密监测，直到患者恢复自主呼吸。解救治疗应考虑到阿片类控释片可在体内持续释放的问题。口服用药中毒者必要时洗胃。
九、药物滥用及成瘾问题
阿片类药物广泛用于疼痛治疗的同时，人们担心阿片类滥用可能随之增加。事实上，随着开展疼痛治疗及合理用药的宣传教育工作，在阿片类药物医疗消耗量增加的同时，并未增加药物滥用的危险。美国的药物滥用警告网络 ( drug abuse warning network ， DAWN 系统 ) 调查分析了 1990~1996 年全美阿片类镇痛药医疗应用与药物滥用情况。该调查的滥用药物包括：阿片类镇痛药物 ( 5 种强阿片类药物 ) ；非阿片类镇痛药物；酒精类药物；非法药物 ( 海洛因等 ) ；镇静催眠及其他。结果显示，疼痛治疗工作的开展使阿片类镇痛药物的医疗用药出现明显增加的趋势，然而阿片类的滥用人数却呈下降趋势。由此可见，阿片类镇痛药物医疗用药并未增加阿片类药物滥用的危险。
综上所述，阿片类药物的不良反应除便秘不良反应外，大多是暂时性或可耐受的。呕吐、镇静等不良反应一般出现在用药的最初几天，数日后症状多自行消失。预防性治疗可以减轻或者避免阿片类药物的不良反应。便秘可以通过调整饮食、多饮水及应用缓泻药等方法预防。避免出现过高的血药峰值浓度可防止发生阿片类药严重不良反应，按时给药、口服或透皮途径给药是其重要措施。对终末期癌症疼痛患者的调查发现， 85 ％以上的患者曾经使用过 2 种以上的止痛药及 2 种以上的给药途径。因此，当患者用一种阿片类药出现不可耐受的不良反应时，应根据患者情况改变给药途径，或更换另一种止痛药物。

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