头孢曲松治疗ALS的临床III期研究未得到预想效果

肌萎缩侧索硬化症（ALS）是一种大脑与脊髓运动神经元受累的神经退行性病变，临床表现为进行性肌肉萎缩、无力，并且逐渐发展为呼吸衰竭与死亡。ALS患者的中位存活期为2-4年，仅5-10%的患者存活期超过10年。利鲁唑是目前认可的ALS治疗药物，对患者生存期改善有一定作用，但目前亟需其它更有效的治疗方法。

尽管ALS中引起神经退行性病变的原因尚未完全弄清，但有限证据提示谷氨酸兴奋性毒性，可能参与疾病进展。动物ALS模型与人类组织的研究显示，兴奋性氨基酸转运体2（EAAT2/GLT-1，有清除突触内谷氨酸的作用）的数量有所下降。

临床前研究显示，利鲁唑有抑制谷氨酸释放的功能。而在小鼠ALS模型中，EAAT2/GLT-1的过表达有助于延迟疾病进展，并延长生存期。因此，在ALS中，靶向上调EAAT2有神经保护作用。

头孢曲松，一种美国食品与药物管理局认可的β-内酰胺类抗生素，有显著增加啮齿动物脑内EAAT2活性，以及GLT-1表达的作用。在动物ALS模型中，头孢曲松能够延缓疾病进展，延长存活期。

因此，来自美国麻省总医院的Cudkowicz博士及其同事，展开三阶段、随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在结合I、II、III期临床试验结果，对头孢曲松治疗ALS的安全性与有效性进行评估。研究结果在线发表于10月6日的Lancet Neurol杂志上。

研究者于2006年9月4日到2012年6月30日间，在美国及加拿大的59个临床中心内展开研究，纳入症状持续时间少于3年的ALS患者。在第一阶段（药代动力学研究）以及第二阶段（安全性研究），受试者随机分配（2:1）到头孢曲松组（2g或4g/d）与安慰剂组。在第三阶段（有效性研究），之前受试者分配不变，新受试者随机分配（2:1）至4g头孢曲松组或安慰剂对照组。而受试者、家庭成员、临床中心工作人员，均不清楚治疗分配。

整体来说，340名受试者随机分配至头孢曲松组，173名受试者随机分配至安慰剂对照组。在第一、二阶段，相比于安慰剂对照组，接受4g头孢曲松的患者，平均肌萎缩侧索硬化症的功能评定量表修订版得分（ALSFRS-R）下降更加缓慢。但是第三阶段，两组间患者功能下降情况没有差异，存活期没有差异。

另外，头孢曲松治疗组患者，胃肠道与肝胆系统不良事件更常见。并且头孢曲松组（41名，12%）出现肝胆系统严重不良事件的受试者数目，显著高于安慰剂组（0名）。

研究提示，尽管头孢曲松治疗ALS的临床研究中，第一阶段与第二阶段的数据颇具前景；但遗憾的是，第三阶段的研究没有显示出预想的临床效果。