橘色药丸格列卫 开启替尼药物之门

格列卫（甲磺酸伊马替尼）当属上个世纪开发最成功的肿瘤药物，这一创新药物开启了替尼类药物的开发热潮，如今人人皆知的易瑞沙，特罗凯，治疗肾癌的苏坦等。所谓靶向药物时代，也是由格列卫开启的。

就算对制药业多加批判并撰写了《制药业的真相》的作者玛西亚·安吉尔也曾经称赞格列卫是完全不需要推广的创新药。

曾经主导格列卫上市的诺华前CEO大卫·魏思乐撰写过一本书来记述这一革命性药物上市的过程，也许你没有时间去《神奇的抗癌药丸》，读完这篇文章便可以知道，如果没有魏思乐和科学家的坚持，这一抗癌新药差点胎死腹中。

发现精确靶点，靶向药物推门而入

人类认识肿瘤已经有3000年的历史，但是直到在20世纪上半叶，人类对于肿瘤生长的机理才逐渐清楚。依据这一认知，各种传统的肿瘤治疗药物相继开发出来。

这些药物可能干扰DNA合成、抑制RNA合成、阻止蛋白合成，或干扰细胞有丝分裂过程。但是，绝大多数传统化疗药物都有一个共同弊病，就是普遍具有较强的副反应。

进入上世纪八十年代，全球研究机构都开始逐渐转向研究疗效更好同时副反应更低的药物。在化疗药物难以破解副反应困局时，一些科学家的触角伸向了靶向药物。

1960年，宾夕法尼亚大学教授彼得·诺维尔和Fox Chase癌症中心的大卫·亨格福德首次发现一种有部分缺失的22号染色体，由于它在美国费城发现，又命名为费城染色体，95%的慢性粒细胞性白血病患者被检测有此染色体。这是有史以来科学家们第一次发现染色体异常与癌症之间存在关联。

第二个重大突破发生在13年之后，芝加哥大学的珍妮特·罗利发现，原来第22号染色体上缺失的部分被转移到了9号染色体上，并将这种现象被称为“易位”，从而确认了费城染色体的形成机制。

不过，直到20世纪80年代，来自加利福尼亚技术研究所的戴维·巴尔的摩和他的博士后欧文·怀特才发现导致慢性粒细胞白血病的主要原因。原来费城染色体能产生一种酶，一种能够增强酪氨酸激酶活性的融合蛋白（BCR-ABL），通过改变正常细胞的遗传指令，在细胞异常生长和分裂中起着核心作用。该酶通过多种途径传导信号，收到信号的细胞开始失控的分裂，引发细胞增生，从而导致白血病。

这个突破性的发现给医学研究人员打开了一扇前景充满光明的窗口：只要阻断Bcr-Abl酶，停止错误的信号传导就会减缓白细胞的增生。慢性骨髓性白血病是为数不多的直接和单一肿瘤基因相关的癌症之一，而大多数癌症是和两个或甚至更多的肿瘤基因相关。

在1990年初，来自于瑞士汽巴-嘉基公司（已经与Sandoz公司合并成为今天的诺华制药公司）的研究者马特发现了一个有潜力的分子，然而结果是，这个分子对于Bcr-Abl只有较弱的活性且没有选择性。

当时他们所面临的问题是，该小组研发中的所有化合物，在抑制酪氯酸激酶时虽有作用，但成效不彰。有的化合物作用不够，有的不具选择性；但更重要的是缺乏药理学家所谓的“适药性”（drug—likeness）。符合适药性的药品，其特性如下：适合口服，不具毒性，在人体不会产生化学转换，在胃里状态稳定。

为了完成提高这个分子活性的任务，该公司随后委派更多的科学家，例如药物化学工作者齐默尔曼，他们试图对这个分子进行修改来改变它对Bcr-Abl的活性。经历了2年的艰苦试验，一个高效且有高选择性的分子STI571诞生了，这个分子能在不伤害健康细胞的情况下杀死慢性骨髓性白血病细胞。

一波三折，替尼家族诞生格列卫

1996年，正当汽巴-嘉基公司的科学家们开始考虑往临床试验方向推进之时。突然传来公司将与以瑞士巴塞尔为总部的Sandoz公司合并，组建新诺华公司的消息。

合并的过程导致研发进程出现一些停顿。在研究重新启动后，诺华研究人员遭到重大打击，他们在狗和白鼠身上观察到了严重的肝脏毒性。

这样现象让人沮丧，替尼家族的第一个药物很有可能就要夭折与此。因为新成立的诺华公司，当时是位居世界第二的制药公司，拥有庞大的新药物研发候选对象。

绝大多数人认为既然有这么多选择，应该放弃在这个存在巨大毒副反应风险的药物，转向其它潜在风险更小的药物。

诺华的一位科学家提异议，认为狗和人的差别很大，应该利用和人类更接近的动物进行测试。关键时刻诺华CEO大卫·魏思乐表示支持科学家的提议。随后便以猴子进行测试，结果大大鼓舞人心，试验显示该分子在一定的剂量下没有产生明显的肝脏毒性。项目终于进入到人体临床试验阶段。一期临床试验结果显示：每天服用一次可以几乎杀死全部慢性骨髓性白血病细胞而无伤于健康细胞，这个效果太神奇了。

诺华上下大受鼓舞。当然，药物临床研究仅仅凭借有限的病人数是不能获得要争当局的批准的，必须在更大的病人规模上开展二、三期临床研究，以明确药物的确切疗效和副反应，以及给药方式和最合适的药物剂量。

药物研发史上，一期满意而后发现严重毒副反应的例子比比皆是。对于当时的绝大多数制药公司的CEO们，如果面对STI571一期结果，最合乎常理的决策是继续二期临床，等结果出来再决定是否要投资建设药品生产线，因为一条药品生产线通常需要几亿美金的投入。

这时，CEO魏思乐展现卓越的领导才能和果断的决策能力，他下令立即全力建设药品生产线，保证两年内投产。“有时候，你等不起，那些层层审批的官僚过程太慢太花时间了”，魏思乐先生说。

二期临床紧锣密鼓地展开。从1999年到2001年，两年的翘首等待。终于，二期临床结束，结果显示该药物对慢性骨髓性白血病的早期、加重和晚期三个阶段都有显著疗效，其中早期疗效几近100%。这是肿瘤药物研究史上的革命性成果。

2001年3月，诺华公司以二期临床结果向美国FDA递交了新药申请。FDA也破记录短时间给予批准，2001年5月10日签发上市批准。诺华公司的STI571通用名是伊马替尼，商品名命名为格列卫。80年代以来肿瘤医生梦寐以求的高效低毒或无毒的神奇药物终于由诺华公司发明了。

格列卫之所以神奇，在于它专一抑制肿瘤细胞生长必不可少的信号传导点通路酪氨酸激酶，从而抑制肿瘤生长。格列卫的问世大大鼓舞了其它制药公司，同样机理的酪氨酸激酶抑制剂药物相继被开发出来，如今，小分子靶向药物的研发成为最火热的领域。