肠道微生态失衡，刺激肠道肿瘤发展

肠道微生态失衡，刺激肠道肿瘤发展

中华内科杂志

作者：天津医科大学总医院消化科    王姗  曹海龙  鄢芳

近年来大肠肿瘤发病率明显升高。在大肠肿瘤发生发展过程中，肠道微生态改变发挥着重要作用。肠道菌群与肠黏膜长期直接接触，直接影响肠道内环境的稳态。1990年mareel将微生态学的概念引入肿瘤研究中，提出肿瘤一宿主生态系统的概念。现就肠道微生态失衡与大肠肿瘤发生的研究进展进行综述。

一、肠道微生态概述

人类肠道内存在近1014微生物。这些微生物和上皮细胞等生物成分、食源性非生物成分以及消化液共同组成了肠道微生态系统。健康人群肠道微生态系统内的菌群以厌氧菌为主，90%以上属厚壁菌门及拟杆菌门，少数为变性菌门、梭菌门及放线菌门等。不同菌群相互约，维持肠道微生态系统的稳态，共同参与宿主正常的消化、代谢及能量转化过程，还可调节宿主肠黏膜屏障防御功能，参与血管形成及肠道细胞成熟过程中的基因表达。

二、肠道微生态失衡及表现

肠道微生态失衡包括菌群失衡和易位。前者是指肠道原籍菌发生改变，益生菌总数减少，出现益生菌与致病菌比例明显改变。易位可分为横向转移和纵向转移两类：横向转移是指细菌由原定位处向周围转移，如下消化道菌向上消化逋转移，结肠荫向小肠转移，引起小肠污染综合征；纵向转移是指细菌由原位向肠黏膜深层乃至全身转移。

导致肠道微生态失衡的可能因素包括宿主生活方式改变、免疫缺陷、饮食结构改变、肠道感染或服用抗菌药物等。如高脂饮食或西方饮食结构可能引起宿主肠道菌群构成改变，从而引起肠道微生态失衡。肠道微生态失衡发生后，宿主可能出现多种疾病，如肥胖、免疫性疾病或大肠肿瘤等。

三、肠道微生态失衡与大肠肿瘤

大肠中肠道菌群密度（约10/ml）远远高于小肠（约102/ml），且大肠发生肿瘤的风险约为小肠的12倍，遂有学者提出大肠肿瘤可能为菌群相关性疾病。肠道微生态变化可引起生理性炎症，若炎症持续存在，则可能导致肿瘤发生；肠道微生态系统组成及代谢产物不同，可通过参与调控肠上皮细胞增殖与分化、抑制病原微生物过度增殖及刺激肠道免疫系统等，发挥促进或抑制肿瘤形成的作用。

1、肠道微生态系统的存在是大肠肿瘤发生的必要条件：Tong等发现，无菌条件下饲养的大鼠仅20%可被化学方法诱导产生大肠肿瘤，而普通条件下饲养的大鼠诱导发生大肠肿瘤的概率高达93%。有研究者利用抑癌基因〔T细胞受体（TCR）基因和p53基因〕敲除的小鼠作为结肠癌动物模型，白小鼠7周龄开始分别给予正常饲养和无菌处理，当小鼠4个月龄时观察到70%正常饲养的小鼠结肠存在肠息肉，而无菌处理的小鼠未发现明显息肉，进一步分析可能的原因是无菌小鼠不能诱发与结肠癌相关的肠道炎症。

近来研究显示，无论是自发或是化学诱导，无菌饲养条件下肠道肿瘤的发生率均较低。在化学诱导的结肠炎相关肠癌模型及Apcmin/+小鼠（可自发形成肠道多发腺瘤）模型中，无菌小鼠的肿瘤相关基因突变频率也低于正常条件下饲养的小鼠。以上研究均显示大肠肿瘤的发生需存在肠道微生态背景。

2、肠道微生态系统组成变化与大肠肿瘤密切相关：Gueimonde等的研究显示，大肠癌患者结肠黏膜中长双歧杆菌及两歧双歧朴菌含量较憩室炎和炎症性肠病患者明显降低。与无腺瘤性息肉患者相比，腺瘤性息肉患者肠道微生态中拟杆菌比例相对降低，而变形菌比例相对较高，基因检测显示梭菌属的Dorea菌属、柔嫩梭菌属及志贺菌属比例升高，而拟杆菌属和粪球菌属比例降低。大肠肿瘤患者其粪便菌群中长双歧杆菌、梭状梭菌等比例也明显低于正常人群。大肠肿瘤患者肠道菌群组成较正常人群明显改变。

3、大肠肿瘤发生相关因素可导致肠道微生态变化：（1）老龄及应用非甾体消炎药：相比于年轻人群，老龄人群肠道微生态内细菌总量明显降低，产丁酸细菌比例下降；而应用NSAIDS的老龄人群细菌总量明显升高，但乳酸菌比例下降。（2）高脂低纤维饮食：高脂饮食人群粪便中产丁酸细菌及乳酸杆菌比例均明显降低，而具有7α-脱羟基酶作用的厌氧菌比例则明显升高，使肠道中能抑制肿瘤细胞增殖的丁酸含量降低，而致肿瘤形成的脱氧胆酸或石胆酸含量升高。低纤维饮食的进展型大肠腺瘤患者粪便菌群及成分构成与正常人群相比，产丁酸细菌比例降低，短链脂肪酸含量也相应降低。以上肠道微生态的改变，如肠道内起保护性作用的丁酸类物质及益生菌减少，可能会增加大肠肿瘤发生几率。

4、大肠肿瘤发生机制：（1）直接损伤DNA：某种带有“pks”基因岛的肠致病性大肠杆菌可编码聚酮肽基因毒素“Colibactin”，导致宿主肠上皮细胞内DNA错配修复蛋白表达下调，直接导致DNA损伤，从而引发肿瘤。粪肠球菌可诱导肠上皮细胞异倍体突变，使IL-10小鼠出现侵袭性结肠炎；使用活性氧和活性氮类（RONS）抑制剂可预防异倍体突变的发生，表明此类细菌可通过产生RONS造成基因易感宿主染色体不稳定，从而参与肿瘤发生。（2）通过受体一信号通路发挥作用：有研究者发现牛链球菌可增加增殖细胞核抗原及多胺物质的表达，诱导实验组50%的大鼠发生大肠腺瘤及肠隐窝异常，并促使肠黏膜IL-8分泌增加，形成大量RONS，损伤DNA。肠毒性脆弱类杆菌毒素可分解细胞间连接蛋白一钙黏蛋白的胞外区，导致此蛋白完全降解，从而激活Wnt/β-calenin信号途径，使c-myc和cyclinD1基因转录及翻译增加，出现持续细胞增殖。肠毒性脆弱类杆菌在Apcmin/+小鼠体内可明显诱发结肠炎及大肠癌变，还可激活STAT3信号通路，导致发生选择性Th17免疫反应，分泌大量IL-1。普通拟杆菌可与Toll样受体结合，激活MyD-88依赖的信号途径，从而激活NF-KB，分泌多种促炎细胞因子。（3）肠道菌群酶活性作用：除7α-脱羟基酶外，β-葡萄糖醛酸酶、β一葡萄糖苷酶、偶氮还原酶及硝基还原酶等细菌酶均可将食物或药物中的前致癌物转化为致癌物质。例如，抑制β一葡萄糖醛酸酶的活性，可使已被肝脏降解的氧化偶氮甲烷进入肠道后与甲基碳离子结合概率降低，进而明显降低其诱导大鼠肠道形成肿瘤的能力。

四、益生菌与大肠肿瘤的防治

益生菌指对宿主机体健康可产生有益作用的“活的微生物”。最常见的益生菌种类为乳酸菌分支下的乳酸杆菌属及双歧杆菌属。若肠道微生态内益生菌缺乏或耗竭，可导致如乳糖不耐受、抗菌药物相关性腹泻、胃肠炎、便秘等多种临床问题。益生菌可有效防治多种肠道疾病，近年来其对大肠肿瘤的防治作用成为研究热点，主要包括以下机制。

1、调节肠道内环境：如干酪乳杆菌及嗜酸乳杆菌可下调细菌内β-葡萄糖醛酸酶、偶氮还原酶及硝基还原酶活性；长双歧杆菌可抑制肠道细菌内β-葡萄糖醛酸酶的活性。给予嗜乳酸杆菌或酸奶喂养的动物模型，粪便内上述细菌酶活性明显降低。

乳酸菌可清除肉类高温烹调时产生的异环式芳香胺及N一亚硝基化合物，防止大肠肿瘤形成。Rafter等给予大肠息肉、大肠癌患者益生菌制剂，发现两组患者粪便菌群中双歧杆菌比例均升高，息肉组患者乳酸菌比例升高，产气荚膜梭菌比例明显降低。

2、增强宿主免疫功能：Urbanska等将混有嗜乳酸杆菌细胞的酸奶制剂制成微胶囊形式，予Apcmin/+小鼠每日口服，小鼠肠道肿瘤发生率及肿瘤多样性均明显降低，肿瘤体积明显减小，低度不典型增生的上皮内瘤变减少，相关细胞因子如TNFα、IFNγ及IL分泌减少。研究显示，摄取4周嗜乳酸杆菌SNUL、干酪乳杆菌YIT9029和长双歧杆菌HY8001，可使T细胞、自然杀伤（NK）细胞、主要组织相容性复合基凶（MHC）Ⅱ+细胞及CD4-CD8+的T细胞数量增多，从而提高癌变模型小鼠的成活率。

You和Yaqoob对不同种类益生菌对各年龄段健康人群免疫调节作用的研究发现，婴儿长双歧杆菌CCUG 52486、长双歧杆菌SP07/3、鼠李糖乳杆菌GG和干酪乳杆菌均能使成人外周血单核细胞数目增加、NK细胞活性增强。除鼠李糖乳杆菌GG外的其余益生菌均能促进年轻人群IFNγ的表达和老年人群IL-6的分泌，表明益生菌可提高机体抗肿瘤的能力。

3、调节信号通路抑制细胞增殖：唾液乳杆菌FP25及FP35可与结肠癌细胞高度亲和并附着其表面，产生短链脂肪酸抑制其增殖。Iyer等的研究显示，罗伊氏乳杆菌可抑制TNF诱导的NF-KB活化，并通过抑制IkBa泛素化及增强促凋亡丝裂原蛋白激酶信号强度，凋节细胞增殖过程。Chen等发现Apcmin/+小鼠摄取鲍氏酵母菌后，肠道肿瘤细胞集落形成受到抑制，表皮生长因子介导的丝裂原蛋白激酶信号通路下调，细胞增殖被抑制，凋亡增加。

有关益生菌防治大肠肿瘤的临床试验目前较少。有学者评价益生菌VSL#3在预防家族性腺瘤性息肉病患者贮袋息肉发生中的作用时发现，VSL#3可通过抑制细胞增殖及增强谷胱甘肽-s-转移酶解毒功能防止袋内息肉的发生。酸奶制品长期摄人可显著降低大肠癌发病风险，大肠良性肿瘤切除术后患者长期摄人干酪乳杆菌可延缓癌变发生。以上研究表明益生菌可用于防治大肠肿瘤，但尚需更多大样本临床试验验证及探讨。

综上所述，肠道微生态失衡已被认为是大肠肿瘤发生发展过程中一个十分重要的因素，许多研究涉及二者之间的相互影响及可能机制，并由此衍生出益生菌防治大肠肿瘤的相关问题。但细菌如何导致大肠细胞瘤变的确切机制仍不明确，益生菌的防治效果仍需更多随机对照临床试验加以验证。今后的研究有待进一步阐明大肠肿瘤发生时肠道微生态失衡的共性及确切机制，必将为大肠肿瘤的早期防治提供新思路及途径。

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中华内科杂志2014年第53卷第5期413-415

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