【研究进展】肠道微生物与消化系统疾病

【研究进展】肠道微生物与消化系统疾病

中华医学信息导报 2014-03-31

作者：解放军总医院消化科    杨云生

人是由人体和与之共栖共生的微生物构成的超级生物体。肠道微生物与人体各个系统的疾病关系密切。

炎症性肠病（IBD）

肠道微生物及其代谢产物、宿主基因易感性以及宿主肠道黏膜天然性或者获得性免疫应答失衡三方面共同参与了IBD的发病。IBD患者肠道微生物多样性较健康人群显著降低，益生菌治疗可以缓解IBD患者的临床表现。

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结直肠肿瘤

肠道微生物导致结直肠肿瘤发生发展的机制主要有：（1）肠道微生物使肠道黏膜促炎症反应信号传导机制异常，导致肠道黏膜上皮损伤修复加剧，最终出现瘤形成和恶变；（2）某些微生物种属对肠道黏膜上皮细胞具有直接的细胞毒性作用，或者通过旁观者效应发挥毒性作用；（3）某些肠道微生物的代谢产物对肠道上皮细胞具有毒性作用，受损肠道黏膜上皮的不完全修复可导致其致瘤性转化。

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肠易激综合征（IBS）

IBS目前作为一种免疫—炎症模式的胃肠道疾病，微生物导致的肠道局部持续性、低级别的炎症反应状态是其病理生理学基础。基于动物模型的研究证实肠道微生物失衡可导致胃肌轻瘫、小肠转运时间延迟、结肠扩张等胃肠道功能紊乱。研究证实IBS人群肠道微生物构成和数量均发生改变：肠道中优势菌群含量降低，微生物多样性和稳定性降低，益生菌种降低；黏膜相关微生物与粪便样本微生物间微生物构成和数量无显著差别，腹泻型IBS较便秘型IBS患者肠道微生物构成和数量变化较大，腹泻型IBS、炎症性肠病及其他腹泻性胃肠道疾病人群肠道微生物构成和数量改变具有相似性。益生菌制剂对IBS有效，抗生素对IBS可能有效。

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乳糜泻

乳糜泻是一种遗传易感宿主对麦胶不耐受而引起的小肠黏膜慢性炎症反应性疾病，肠道致病微生物感染或者构成失衡可触发肠道持续性的炎症反应，使肠道免疫学稳态受损，可能参与了乳糜泻的病理生理过程。

肝硬化

肠道微生物、肠通透性增加、细菌易位、内毒素血症和炎症细胞因子释放等因素均对肝硬化及其并发症的发生发展存在影响。基于传统培养方法的研究已发现肝硬化患者肠道双歧杆菌等有益菌种含量降低。基于宏观基因组学的研究对肝硬化患者粪便菌群进行了分析，发现肝硬化患者较健康对照组患者粪便内拟杆菌门含量显著降低，蛋白菌和梭杆菌门含量增加；在科水平上表现为肠杆菌科、韦荣球菌科和链球菌显著高于健康对照组，但毛螺菌科显著降低。认为肝硬化患者肠道内潜在致病菌增多，有益菌种减少，影响预后。

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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）

目前诸多证据表明肠道微生物参与了NAFLD的发生发展过程。NAFLD患者小肠细菌过度生长发生率明显升高，并且与脂肪肝严重程度相关。小肠细菌过度生长可促进胰岛素抵抗和胆碱缺乏等的出现。肠道微生物通过脂多糖（LPS）激活而诱发肥胖相关的机体炎症反应和胰岛素抵抗；高脂饮食促使LPS从肠道转运至门静脉系统，并且能引起肠道微生物构成和数量改变，增加肠道通透性和血浆内毒素水平。由于炎性体缺失而引起的肠道菌群变化与NAFLD的严重程度相关，通过TLR4和TLR9激动剂进入门脉循环升高肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的表达水平。NLRP6和NLRP3炎性体和效应蛋白白介素-18（IL-18）通过肠道微生物抑制NAFLD的发展。益生菌制剂可能对NAFLD的治疗有效。

胆石症

肠道微生物引起肠道运动功能障碍和慢性炎症反应在胆石形成过程中发挥重要作用。胆石形成过程中胆汁常受到肠道细菌污染，传统培养方法证实污染胆汁中主要以肠杆菌科为主，链球菌属也较为常见；胆道梗阻时肠通透性增加、细菌易位是胆汁中出现细菌、炎症反应增加和结石形成的原因之一；同时细菌污染可导致胆汁淤积，同样可以促进结石形成。

肠道微生物与其他系统疾病

近年研究证实肠道微生物参与了肥胖及胰岛素抵抗的发生。肠道和口腔内微生物与心血管疾病相关。

动脉粥样硬化是一种炎症性疾病，高脂饮食及其伴随的内毒素血症和血管内免疫是重要的始动和 影响因素，肠道微生物可能通过激活Toll样受体信号传导通路来影响动脉粥样硬化的发生发展。肠道微 生物的代谢产物能够促进动脉粥样硬化的发生发展，其血浆内含量与心血管疾病发病风险成正相关；通过测定血浆中上述代谢产物的含量，可以预测心血管疾病的发病风险。

肠道微生物可以影响行为和中枢神经系统功能。致病微生物感染与自闭症、精神分裂症等常见神经发育障碍之间关系密切。自闭症患儿肠道中梭菌某些种，如产神经毒素的破伤风梭菌含量显著高于健康对照组。

展望

肠道微生态研究与胃肠病学、微生物学、免疫学、生化与分子生物学、营养学等多学科密切相关。目前主要集中研究肠道微生态与肠道免疫、饮食、代谢、肿瘤的关系。但许多疾病状态的微生态变化仍 缺乏研究，临床缺乏通用、实效、可靠的检测方法，益生菌制剂的作用、剂量还不够清楚，粪便移植也存在挑战。