为什么他汀类药物可增加 2 型糖尿病的风险？

抑制药物靶标至少在一定程度上起作用

背景资料

他汀类药物可增加新发 2 型糖尿病的风险。 我们的目的是评估这种增加的风险是否是抑制 3 - 羟基- 3 - 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶 (HMGCR) ——预期药物靶标的结果。


方法

我们在 HMGCR基因、rs17238484 （用于主要分析）和 rs12916 （用于辅助分析）中使用单核苷酸多态性作为他汀类药物抑制 HMGCR 的代理。 我们研究了这些变异与血脂、血糖、胰岛素浓度、体重、腰围以及 2 型糖尿病之流行和发生之间的关联性。 利用荟萃分析汇总按照每个 LDL 下降等位基因的复制评价研究特定效应的结果。 将这些研究结果与新发 2 型糖尿病和他汀类药物随机试验所得体重变化的数据进行荟萃分析所得结果进行了比较。 使用荟萃分析对每个随机试验中的他汀类药物的效果进行了评估。


研究结果

从 43 项基因研究中得到了多达 223463 例患者的数据。 每增加一个 rs17238484-G 等位基因与平均值为 0·06 mmol/L (95% CI 0·05—0·07) 的较低 LDL 胆固醇和较高体重 (0·30 kg, 0·18—0·43)、腰围 (0·32 cm, 0·16—0·47)、血浆胰岛素浓度 (1·62%, 0·53—2·72) 和血糖浓度 (0·23%, 0·02—0·44) 有关联性。 rs12916 SNP 对 LDL 胆固醇、体重和腰围有相似效果。 rs17238484-G 等位基因似乎与 2 型糖尿病的较高风险有关（每个等位基因的比值比为[OR]1·02，95% CI 1·00—1·05]；rs12916-T 等位基因的关联性与 rs17238484-G 等位基因是一致的 (1·06, 1·03—1·09)。 在随机试验中的 129170 例患者中，使用他汀类药物后，在 1 年随访时，LDL 胆固醇降低了 0·92 mmol/L（95% CI 0·18—1·67），在所有试验中体重增加了 0·24 kg（95% CI 0·10—0·38）；在平均为 4·2 年（范围 1·9-6·7 年）的随访中，其中安慰剂或标准护理对照试验中的体重增加了 0·33 kg（95% CI 0·24—0·42），而加强剂量和中等剂量试验中的平均体重增加了 −0·15 kg（95% CI −0·39 - 0·08）；在所有试验中，新发 2 型糖尿病增加的比值比(OR) 为1·12（95% CI 1·06—1·18），其中安慰剂或标准护理对照试验中的比值比(OR) 为 1·11（95% CI 1·03—1·20），而加强剂量和中等剂量试验中的比值比(OR) 为 1·12（95% CI 1·04—1·22）。


解读

所注意到的他汀类药物增加 2 型糖尿病之风险至少在一定程度上可通过 HMGCR 抑制得以解释。


参考材料
Swerdlow DI, Preiss D, Kuchenbaecker KB, et al. HMG-coenzyme A reductase inhibition, type 2 diabetes, and bodyweight: evidence from genetic analysis and randomised trials. The Lancet. 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)61183-1.

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将药学与基因相结合，发展之趋势

谢谢分享

看上去高大上，其实也是糊涂一锅汤。

学习了。

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