心绞痛合理用药的关键细节——从曲美他嗪限制适应证思考抗心绞痛药物的合理选择

心绞痛合理用药的关键细节——从曲美他嗪限制适应证思考抗心绞痛药物的合理选择

■陈明（福建中医药大学附属第二人民医院药学部）    医药经济报2014年9月10日A08版

　   8月初，国家食品药品监督管理总局发布第62期药品不良反应信息通报，限制心血管系统药物曲美他嗪适应证，并提醒医务人员警惕其引起的运动障碍等安全性风险。

　　作为二线抗心绞痛药物，曲美他嗪在其药品说明书中规定：该药用于心绞痛发作的预防性治疗，以及眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗；不作为心绞痛发作时的对症治疗用药，也不适用于对不稳定心绞痛或心肌梗死的初始治疗。因此，曲美他嗪不应用于心绞痛患者入院前或入院后最初几天的治疗。当服用曲美他嗪的患者发作心绞痛时，应对冠状动脉情况重新评估，并考虑调整治疗，如换药和可能的血运重建。

　　临床用于抗心绞痛药物很多，包括硝酸酯类药、抗血小板凝集药、β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂（CCB）、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血脂调节药、抗凝药等，其药物特性各有差异，正确、合理地选择使用至关重要。

　　药物类别特性鲜明

　　目前临床最常用的抗心绞痛药物有硝酸酯类药、β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂等。

　　硝酸酯类药 硝酸酯类药是静脉和动脉扩张剂，以扩张毛细血管后静脉作用最为显著，对小动脉和较大冠状动脉亦有明显舒张作用。此类药物主要有硝酸甘油、硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯等。

　　其中，硝酸甘油可降低左心室舒张末压，舒张心外膜血管及侧枝血管，使血液易从心外膜区向心内膜下缺血区流动，从而增加缺血区的血流量。在心绞痛发作时，可以舌下含服硝酸甘油片。硝酸甘油开始使用应采用小剂量，如取0.15mg或0.3mg舌下含服，老年病人首次用药0.25mg已足够。服用时宜取坐姿，以避免站立服用时出现体位性低血压而昏倒。服用后，若没有舌尖麻刺或烧灼感，或含服后无头胀感，说明药物已经失效。一般抗心绞痛药放置5～6个月应更新，药片宜保存在有色玻璃瓶中。

　　值得提醒的是，长效硝酸酯可用于减低心绞痛发作的频率和程度，并能增加运动耐量，但不适用于心绞痛急性发作和慢性冠心病的长期治疗。该类药物的不良反应主要有头痛、面色潮红、心率反射性加快和低血压。超剂量用药还会引起高铁血红蛋白症。

　　β受体阻滞剂 β受体阻滞剂能减慢心率、降低血压和心肌收缩力，从而降低患者的耗氧量，减轻症状性及无症状性心肌缺血的发作，提高患者运动耐量。此类药物主要有普萘洛尔、阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔等。

　　其中，普萘洛尔可用于治疗稳定及不稳定型心绞痛，可减少发作次数，对兼患高血压或心律失常者更为适用。对心肌梗死亦有效，能缩小梗死范围。但普萘洛尔不宜用于与冠状动脉痉挛有关的变异型心绞痛，因冠脉上的β受体被阻断后，α受体占优势，易致冠状动脉收缩。普萘洛尔的不良反应多为平滑肌痉挛、心动过缓、侵入中枢，哮喘及有哮喘史者、严重抑郁症者应禁用。使用该药应从小剂量开始，逐渐停药。

　　总体来讲，在无明显禁忌证时，β受体阻滞剂是稳定型心绞痛患者的初始治疗药物，但有严重心动过缓和高度房室传导阻滞、窦房结功能紊乱、明显的支气管痉挛或支气管哮喘的患者禁用，有外周血管疾病及严重抑郁症的患者应当慎用。

　　钙离子拮抗剂 钙离子拮抗剂对外周血管及冠状动脉起直接作用，可降低心肌氧耗及增加冠脉血流。患者一般耐受好，可用于稳定型心绞痛的治疗，特别适用于对β受体阻滞剂有禁忌的患者，如慢性阻塞性肺病及外周血管疾病。此类药物主要有维拉帕米、地尔硫卓、非洛地平、硝苯地平、氨氯地平等。

　　有报告认为，硝苯地平由于可扩张周围血管因而可使患者心率增快，并可能引起心肌缺血现象，且不抑制心肌收缩，最终并不引起心肌耗氧量降低，因此并非心绞痛治疗的理想药物。维拉帕米则可引起传导和收缩抑制，有抗心律失常作用，减慢窦房结的活动，因此，窦房结功能异常或有明显房室传导阻滞者忌用。钙离子拮抗剂最常见的不良反应有外周水肿（脚踝水肿常见）、便秘、心悸、面部潮红、头痛、头晕、虚弱无力等，低血压也有发生。

　　血管紧张素转换酶抑制剂 血管紧张素转换酶抑制剂具有保护心血管和减轻冠状动脉内皮损伤、逆转心肌肥厚、促进血管扩张、抗血栓、抗血小板凝集等作用，常见的不良反应为干咳。此类药物主要有卡托普利、依那普利、培哚普利、福辛普利钠、贝那普利和咪达普利等。

　　抗血小板凝集药 主要包括阿司匹林、氯吡格雷等。其中，阿司匹林可通过抑制环氧化酶和TX2的合成达到抗血小板聚集的作用。冠心病、心绞痛患者服用阿司匹林可降低心肌梗死、脑卒中或心血管性死亡的风险，最佳剂量为75～100mg/d。该药的主要不良反应是胃肠道刺激。氯吡格雷主要用于冠脉支架植入以后及阿司匹林有禁忌证的患者。该药起效快，顿服300mg后2h即能达到有效血药浓度，主要不良反应是胃肠道刺激和皮疹。

　　血脂调节药 常用的调脂药有他汀类和贝特类两类。他汀能有效降低血清总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），延缓斑块进展和起到抗炎等作用。应用他汀时应严密监测转氨酶及肌酸激酶等生化指标，强化降脂治疗时更应注意。长期服用贝特类药物应警惕药物引起的肝、肾功能损害。

　　肝素类 主要有肝素、低分子肝素，多用于不稳定型心绞痛及心肌梗死患者。低分子肝素抗凝血酶的作用弱，因而出血不良反应少，血小板减少等并发症较普通肝素低。

　　个体化药物选择

　　慢性稳定型心绞痛
　　*预防用药首选阿司匹林，如无胃肠道活动性出血和过敏者，每天口服75~100mg；不耐受者，可改用氯吡格雷每天口服替代，常用维持剂量为每天口服75mg。

　　*高TC血症和高LDL-C血症首选他汀类药物。为达到更好的降脂效果，在应用该类药物治疗时可加用TC吸收抑制药依扎麦布，每天10mg。高甘油三酯（TG）血症或低HDL-C血症的高危患者，可考虑联合服用贝特类药物非诺贝特或烟酸。

　　*慢性稳定型心绞痛合并糖尿病、心力衰竭、高血压病、心肌梗死后左心室功能不全的患者，使用ACEI。如果出现明显干咳，可改用ARB，如氯沙坦钾、缬沙坦、依贝沙坦等代替。

　　*心肌梗死后稳定型心绞痛或心力衰竭患者，使用β受体阻滞剂。剂量应根据患者个体情况，从较小剂量开始，逐级增加，以心率不低于50/min为宜。

　　*控制心绞痛发作的常规一线用药是硝酸酯类药，对白天、夜间、清晨均有发作的患者，应采用硝酸异山梨酯每6h/次的用法，其中9：00、15：00、21：00和3：00给药最佳。

　　不稳定型心绞痛
　　*发作时，应进行抗血小板凝集治疗，首选阿司匹林，急性期150～300mg/d，3天后改为75～150mg/d维持。

　　*中危和高危险患者，应进行溶栓治疗，先静脉注射肝素5000U，然后以1000U/h静脉滴注维持。静脉治疗2～5天为宜，后可改为皮下注射7500U，每12h/1次，治疗1～2天。

　　*心绞痛发作时应口含硝酸甘油片，初次以先含1片为宜，若无效，可在3～5min之内追加1次，连续3~4次仍不能控制，须应用强镇痛药以缓解疼痛，并随即采用硝酸甘油或硝酸异山梨酯静脉泵入。硝酸甘油的剂量从5μg/min开始，以后每5～10min增加5μg/min，直至症状缓解或收缩压降低10mmHg，最高剂量一般不超过80～100μg/min。一旦患者出现头痛或血压降低，应迅速减少剂量。硝酸甘油静脉滴注的维持剂量以10～30μg/min为宜，持续24～48h即可，以防出现耐药性而降低疗效。对无心力衰竭者，可加用β受体阻滞剂。

　　变异型心绞痛
　　变异型心绞痛发作多见于后半夜或凌晨睡眠欲醒或醒后时，应睡前服药，甚至凌晨叫醒患者服药。有些患者晨起后首次出现劳力型心绞痛，即晨起后轻微活动出现心绞痛，在中午或下午参加重劳动而不引起发作，这类患者应注意起床前用药。如患者在排便时出现心绞痛，应在排便前先含化硝酸甘油。

　　结语
　　近年来，心绞痛的治疗研究仍在继续，介入等新的治疗方法大大改善了心绞痛患者的预后，但药物治疗的地位依旧重要。除了遵循指南外，医生须根据患者个体化情况，合理选用不同的药物或联合用药，药师更应对心绞痛患者做好用药监护与指导。

　　二联用药方案举例>>>

　　临床实践证明，单独使用某一类药物控制心绞痛往往难以取得满意疗效，常需联合用药。最常用的是“二联”，即两类药物联合使用。
　　方案一：硝酸酯类(硝酸甘油)+β受体阻断剂（普洛萘尔）
　　适应人群：稳定型心绞痛，尤其是伴有高血压及心动过速的心绞痛患者；心肌梗死后的心绞痛患者；伴有心律失常的心绞痛患者。
　　特点：两药合用，可加强疗效，互相抵消副作用。普萘洛尔可消除或减少硝酸甘油引起的反射性心动过速和心肌收缩力升高，硝酸甘油可消除普萘洛尔所致的心室容积增大和心室射血时间延长。二者合用，心肌耗氧量进一步减少。
　　注意：由于两类药都有降压作用，联合用药时需适当减量，以免引起体位性低血压等不良反应，且在服药期间要经常监测血压。该种类型的联用虽适用于各种类型的心绞痛，但对变异型心绞痛患者要慎用，因为β受体被阻断后，α受体功能占优势，会诱发或加重冠脉痉挛，反而不利于心绞痛。不可突然停药，否则易诱发心梗。
　　方案二：硝酸酯类+钙离子拮抗剂（CCB）
　　适应人群：劳累型、卧位型、变异型心绞痛患者，对伴有高血压、快速型心律失常、心肌缺血、伴外周血管痉挛性疾病的心绞痛患者也有较好的疗效。
　　特点：两药合用时，硝酸酯类主要降低心脏前负荷，CCB主要降低心脏后负荷，二者均扩张冠状动脉，因此可减轻心脏对氧的需求量，增加氧的供给。
　　注意：由于两药均有降压作用，也使冠脉灌注压下降，可反射性兴奋交感神经，使心率上升，心肌收缩力提高，耗氧量增加，反致心绞痛，因此在两药合用时要注意防止；不可突然停用CCB，否则会诱发冠状动脉痉挛。
　　方案三：β受体阻断剂+钙离子拮抗剂（CCB）
　　适应人群：稳定型心绞痛患者，尤其适用于高血压合并心绞痛患者；动脉粥样硬化合并心绞痛患者；心动过速伴心绞痛患者。
　　特点：两药合用，可增加疗效，互相抵消副作用。β受体阻断剂可消除或减少CCB引起的反射性心动过速和心肌收缩力增加，CCB可消除β受体阻断剂所致收缩血管的作用，降低外周阻力。
　　注意：不可突然停药，β受体阻断剂突然停药会引起反跳作用，而CCB突然停药会引起血管痉挛；对伴有哮喘或慢阻肺的心绞痛患者使用应谨慎；两者都有心脏抑制作用，虽然抑制作用较轻，但不排除合用时对心肌收缩力及传导系统的影响。

很好，转了！

学习谢谢

学习，谢谢！

学习了

http://www.sfda.gov.cn/WS01/CL0078/102614.html
本期通报的品种是曲美他嗪，属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。

学习了解

好东西，收藏了。

药品不良反应信息通报（第62期） 限制曲美他嗪适应症并警惕其引起的运动障碍等安全性风险

2014年08月04日 发布

编者按：

　　药品不良反应信息通报制度是我国药品监督管理部门为保障公众用药安全而建立的一项制度。《药品不良反应信息通报》面向社会公开发布，对推动我国药品不良反应监测工作，保障广大人民群众用药安全起到了积极的作用。

　　《药品不良反应信息通报》国外信息版主要介绍有关国家药品监督管理部门发布的最新安全性信息，分析安全性信息发布的背景及相关技术资料，同时参考通报品种在我国临床使用情况，评估其在我国的安全性。发布《药品不良反应信息通报》国外信息版旨在让广大人民群众，尤其是医务工作者，全面了解和掌握最新药品不良反应监测信息，降低或避免严重不良反应的重复发生

　　本期通报的品种是曲美他嗪，属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，国家食品药品监督管理总局特发布此期药品不良反应信息通报。

限制曲美他嗪适应症并警惕其引起的运动障碍等安全性风险
　　曲美他嗪属于心血管系统药物。根据国家药品不良反应监测数据信息评价情况，结合欧盟药品管理局发布的监管措施，国家食品药品监督管理总局建议曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗；帕金森病等运动障碍禁用和严重肾功能损害患者禁用。为使广大医务人员和患者了解该药品的使用风险，国家食品药品监督管理总局特对曲美他嗪的安全性问题进行通报。

　　一、产品基本情况

　　曲美他嗪作为抗心绞痛药物，具有对抗肾上腺素、去甲肾上腺素及加压素的作用，能降低血管阻力，增加冠脉及循环血流量，促进心肌代谢及心肌能量的产生，同时能降低心肌耗氧量，从而改善心肌氧的供需平衡。适应症有（1）临床用于心绞痛发作的预防性治疗；（2）眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。国外适应症还包括血管原因导致的视力下降和视野障碍的辅助性治疗。

　　1978年，法国施维雅药厂研制的曲美他嗪在法国获得上市许可，目前曲美他嗪在全球90多个国家上市。2000年，曲美他嗪在我国上市，目前有片剂（20 mg）和缓释片剂（35 mg）两种剂型，涉及生产企业11家。

　　二、欧盟对曲美他嗪的风险评估以及采取的监管措施

　　(一)有效性评估证据

　　欧盟于2011年4月启动了2001/83/EC指令第31条项，对曲美他嗪风险/获益进行再评价，目前已完成了对现有安全性和有效性的数据评价，具体如下：

　　1.用于心绞痛的治疗

　　CHMP评估了曲美他嗪治疗心绞痛的所有研究项目：TRIMPOL-Ⅱ研究1、Sellier的研究2以及来自VASCO研究3，这些数据都支持曲美他嗪在治疗心绞痛患者中具有疗效，在β-受体阻断剂的基础上附加使用曲美他嗪时也具有疗效。此外，Manchanda展开的两项研究和其他四项小样本研究4-5结果显示，在钙通道阻滞剂（CCB）的基础上附加使用曲美他嗪时同样具有疗效。CHMP认为曲美他嗪可以作为一种附加治疗药与一线抗心绞痛药物联合使用，特别是那些因为血流动力学不耐受性或心率变时性功能不全而无法使用其他抗心绞痛药物单独治疗的患者。

　　2.用于耳、鼻、喉科的治疗

　　CHMP评估了曲美他嗪在耳鼻喉科适应症方面的九项临床研究（Wayoff，1984年6；Sterkers，2001年；Vitte，2002年7；Haguenauer，1980年8；Kluyskens，1990年9；Martini，1990年10；Morgon，1990年11；Coyas，1990年12；法国耳蜗研究），纳入这些研究的大部分患者都存在多种严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间非常有限（2至3个月），不符合这些疾病必需长期治疗的要求。这些数据无法支持曲美他嗪对患有耳鸣、眩晕或听力下降症状的患者的临床治疗中获益。CHMP认为应该删除曲美他嗪在耳鼻喉科方面的适应症。

　　3.用于眼科的治疗

　　CHMP评估了曲美他嗪在眼科适应症方面的九项临床研究（Guillaumat，1982年13；Millara，1988年14；Nowak，2007年15；Couderc，1984年；Aron-Rosa，1988年；法国ARMD 2，2008年；Cornand，1982年16；Cordella,1982年17；Perdriel，1988年18），其中八项研究纳入的患者存在多种复杂的严重程度不同的疾病，且未对这些疾病进行病理学分层，治疗时间短（2至6个月之间），不符合这些疾病需要长期治疗的要求。CHMP认为这些数据不足以支持曲美他嗪在辅助治疗血管原因所致的视力下降和视野障碍方面的临床有效性，建议删除。

　　(二)安全性的评估证据

　　此外，欧盟还对曲美他嗪的安全性进行了评估，结果如下：

　　CHMP认为含曲美他嗪类药物应禁用于帕金森综合征、震颤、不安腿综合征以及其他相关运动障碍的患者，并对说明书进行修改，添加曲美他嗪可能引起帕金森综合征的警告事项。

　　已有的文献中报道：曲美他嗪撤药之后，帕金森症状呈去激发阳性（撤除曲美他嗪后症状减轻或消失）和再激发阳性（再次使用曲美他嗪后症状再次出现）；曲美他嗪组与抗帕金森氏病药物联合使用时不良反应率明显高于对照组；与对照组相比，服用曲美他嗪之后，开始服用抗帕金森氏病药物的患者人数明显增多。

　　老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高（Emeriau PK研究），CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者应降低日剂量。此外风险管理计划还纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病，并添加到说明书的【不良反应】中。CHMP还要求开展上市后安全性研究，监测所有重要的、潜在的已识别风险，特别是帕金森氏病。

　　(三)采取的监管措施

　　对全部现有数据进行评估后，欧盟药品管理局发布消息，建议限制曲美他嗪适应症的使用，仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗。对于该药的其他的适应症（眩晕、耳鸣和视觉障碍），CHMP认为临床有效性证据不足，建议删除这些适应症。

　　欧盟还对与曲美他嗪有关的运动障碍进行了评估，包括帕金森综合征、不安腿、震颤和走路不稳等，CHMP建议在产品说明书中增加新的禁忌症和警告以降低使用该药可能引起的运动障碍的风险，医生不应将曲美他嗪处方给有帕金森氏症状、不安腿、震颤和走路不稳等运动功能障碍的患者。老年患者可能由于肾功能降低使得曲美他嗪暴露量增加，具有较高曲美他嗪血浆药物浓度，发生严重不良事件的频率更高，CHMP认为含曲美他嗪类药品应禁用于严重肾功能不全患者（肌酐清除率<30 ml/min），对于中度肾功能损害（肌酐清除率【30-60】ml/min）的患者应降低日剂量。此外，CHMP建议在说明书中纳入了新的、罕见的不良反应，包括血小板减少症、粒细胞缺乏症和肝脏疾病。

　　三、国内药品不良反应监测情况

　　(一)总体情况

　　截至2013年12月31日，国家药品不良反应数据库中共收到曲美他嗪不良反应/事件报告1609例，其中严重报告21例，占报告总数的1.3%，无死亡病例。

　　(二)用药原因分析

　　1609例不良反应/事件报告中，用于治疗心脑血管疾病的有1367例，占所有病例报告的84.9%，其中用于治疗心绞痛的645例，用于治疗其他心脑血管疾病（包括高血压、冠心病、心功能不全、脑梗塞等）的722例；用于治疗耳鸣、眩晕的有143例，占所有病例报告的8.88%。

　　(三)不良反应表现分析

　　曲美他嗪的不良反应表现共计2270例次，主要累及系统-器官为胃肠系统损害（65.24%）、皮肤及其附件损害（12.60%）、中枢及外周神经系统损害（8.19%）、全身性损害（4.41%）、心血管系统损害（1.98%）。

　　不良反应主要表现为恶心、呕吐、皮疹、胃肠道不适、瘙痒、头晕、头痛、心悸等。其中有20例运动功能障碍，表现为震颤（14例次）、步幅减小（3例次）、运动障碍（2例次）和舌麻痹（1例次）；2例次肝功能异常；未收到血小板减少症、粒细胞缺乏症的不良反应/事件报告。

　　四、WHO药品不良反应监测情况

　　截至2013年12月31日，WHO共收到曲美他嗪的不良反应报告1193例，涉及1642例次，主要累及系统-器官为皮肤及其附件损害（17.05%）、中枢及外周神经系统损害（16.14%）、胃肠系统损害（13.21%）等。

其中运动功能障碍45例次，占2.74%；血液淋巴系统损害97例，占5.91%；肝胆系统损害61例，占3.71%。

　　五、建议

　　(一)曲美他嗪仅用于对一线抗心绞痛疗法控制不佳或无法耐受的稳定型心绞痛患者的对症治疗，不再用于耳鸣、眩晕的治疗。

　　(二)帕金森病、帕金森综合征、震颤、不安腿综合征、以及其他相关的运动障碍禁用和严重肾功能损害（肌酐清除率<30 ml/min）者禁止使用曲美他嗪。

　　(三)使用曲美他嗪治疗，应密切关注曲美他嗪导致的帕金森综合征（震颤、运动不能、张力亢进），步态不稳，不安腿综合征，其他相关运动障碍以及粒细胞缺少症、血小板减少症、血小板减少性紫癜、肝炎等不良反应

　　(四)中度肾功能损害（肌酐清除率30-60 ml/min）患者和老年患者，用药剂量需适度调整。

　　(五)相关药品生产企业应将用药风险及时告知医务人员和患者，加强药品不良反应监测工作，采取有效措施最大限度地保障患者的用药安全。

参考文献：

　　1.Szwed H, Sadowski Z, Elikowski W, Koronkiewicz A, Mamcarz A, Orszulak W etal.Combination treatment in stable effort angina using trimetazidine and metoprolol: results of a randomized, double-blind, multicentre study TRIMPOL II (TRIMetazidine in POLand). Eur Heart J 2001;22(24):2267-74

　　2.Sellier P, Broustet J. Assessment of anti-ischaemic and anti-anginal effect at trough plasma concentration and safety of trimetazidine MR 35 mg in patients with stable angina pectoris: a multicenter, double-blind, placebocontrolled study. American Journal of Cardiovascular Drugs: drugs devices and other interventions 2003;3(5):361-369.

　　3.Danchin N, Marzilli M, Parkhomenko A, Ribeiro JP. Efficacy comparison of trimetazidine with therapeutic alternatives in stable angina pectoris: a network meta-analyses. Cardiology 2011; 120 (2): 59-72.

　　4.Manchanda S.C, Krishnaswami S. Combination treatment with trimetazidine and diltiazemin stable anginapectoris. Heart (British Cardiac Society) 1997;78(4):353-357.

　　5.Manchanda S.C. Treatment of stable angina with low dose diltiazem in combination with the metabolic agenttrimetazidine. Int J Cardiol 2003;88(1):83-89.

　　6.Wayoff M. A double-blind placebo-controlled study of the activity of trimetazidine in cochleovestibular disease. La Semaine des Hopitaux de Paris, 1984;60:2729-39.

　　7.Vitte E, Semont A, Paolino M &Pennaforte S. Assessment of Vastarel？ 35 mg in patients with peripheral vestibular disorder: Double-blind placebo-controlled study using the EquiTest as evaluation criteria. Journal fran？aisdoto-rhinolaryngologie, 2002;51(5):241-6.

　　8.Haguenauer J.P. A double-blind controlled study versus a reference product of the activity of trimetazidine (Vastarel 20) in the long-term treatment of Ménière.s disease and vertigo of vascular origin. Le Praticien,1980;360:65-8.

　　9.Kluyskens P, Lambert P &DHooge D. Trimetazidineversus betahistine in vestibular vertigo. A double blindStudy. Annalesdoto-laryngologie et de chirurgiecervicofaciale : bulletin de la Sociétédoto-laryngologie desh？pitaux de Paris, 1990;107(Suppl 1): 11-9.

　　10.Martini A& De Domenico F. Trimetazidineversus betahistine in Ménières disease. A double blind method. Annalesdoto-laryngologie et de chirurgiecervicofaciale : bulletin de la Sociétédoto-laryngologie des h？pitauxde Paris, 1990;107(Suppl 1):20-7.

　　11.Morgon A. A multicenter double blind versus placebo study of trimetazidine in tinnitus. Results obtained after 2months of treatment. Annalesdoto-laryngologieet de chirurgiecervicofaciale. Bulletin de la Sociétédotolaryngologie des h？pitaux de Paris, 1990;107(Suppl 1):77-81.

　　12.Coyas A. A study of the efficacy of trimétazidine in the treatment of ischaemia-related cochleovestibular disturbances. A crossover placebo-controlled trial. Ann OtoLaryng 1990;107:82-87.

　　13.Guillaumat D, Schultz D.S. Vastarel 20mg and ischemic syndromes of the posterior pole of the eye (771 clinicalcases). Tempo Med 1982;110 b,84-88.

　　14.Millara E, Richetta R, Schutz D. Vastarel 20 mg and chorioretinal ischemic disease. A multicenter study of 1865 patients. Rev OphtalmolFr 1988:37-49.

　　15.Nowak M.S, Wybór K, Go？ R, A. Miecznik Z, Waszczykowska A, Pastuszka M, K？ysik A, Gajdowska A.Protective effect on visual functions of long-term use of trimetazidine in treatment of primary open angleglaucoma and degenerative myopia. Arch Med Sci. 2007;3,2:152-156.

　　16.Cornand G. Therapeutic value of Vastarel 20 mg in arteriosclerosis of the optic fundus. Double-blind trialagainst reference drug. Tempo med 1982:110(bis):66-8.

　　17.CordellaA, Franchi A. Results of trimetazidine : A controlled study versus cinnarizine in degenerative vascular maculopathies. Tempo med 1982;110(bis):68.

　　18.Perdriel F. Electrophysiological study of the pharmacodynamic mechanism of action of trimetazidine. Single blind controlled trial with crossover. Rev OphtalmolFr 1988;21-7.

谢谢，学习了。