困惑与思考：阿司匹林与血管病一级预防

困惑与思考：阿司匹林与血管病一级预防

作者：北京安贞医院 神经内科 毕齐

来源：医脉通  时间：2014-8-8编辑：王唯

　　导语：最近FDA发布公共卫生咨询，称现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防，否决了拜耳公司提议修改阿司匹林药物标签，使其适应症扩大至一级预防的请求。FDA回顾了关于阿司匹林一级预防的6个临床试验数据及相关的汇总分析，发现试验的主要终点没有达到具有统计学意义，同时阿司匹林组出血几率高于安慰剂组。

　　标签：阿司匹林  一级预防

　　一言九鼎——FDA声明引发热议

　　最近FDA发布公共卫生咨询，称现有证据审查显示不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防，否决了拜耳公司提议修改阿司匹林药物标签，使其适应症扩大至一级预防的请求。FDA回顾了关于阿司匹林一级预防的6个临床试验数据及相关的汇总分析，发现试验的主要终点没有达到具有统计学意义，同时阿司匹林组出血几率高于安慰剂组。
　　因此FDA认为目前的证据不足以支持阿司匹林用于心脏病发作或卒中的一级预防，因为阿司匹林存在包括胃出血和脑出血在内的风险，其在一级预防的获益并不明确。?百年品牌——阿司匹林的历史地位?阿司匹林在18世纪作为消炎镇痛药问世，1954年发现其延长出血时间的作用，1971年获知其有抑制PG合成的作用，1977年《Stroke》杂志发表了第一个证实阿司匹林预防脑梗死的随机、双盲、安慰剂对照研究，1988年FDA批准用于脑卒中的防治。阿司匹林先后在心脑血管病一级预防、二级预防及急性期都获得相当多的循证医学证据，得到很多国家指南的推荐，拥有百年历史的阿司匹林成为抗血小板药物中的经典。
　　在之后的很多研究中，新型抗血小板药物不断涌现。但是这些药物的循证医学证据主要集中在心脑血管病的二级预防上，在一级预防抗血小板领域内，尽管存在着一些争议，但阿司匹林一直是不二的选择。?在非瓣膜性房颤预防脑卒中的过程中，阿司匹林一直是华法林的备选方案，但是随着研究的深入和新型抗凝剂的兴起，阿司匹林的地位越发显弱，似乎有远离房颤预防脑卒中行列的趋势；那么此次在FDA的声明发表之后，阿司匹林在一级预防中的走势如何再次引起了更多的关注。
　　指南推荐——阿司匹林一级预防并非空穴来风
　　如前所述，阿司匹林在血管病一级预防中的使用并非空穴来风，是在一定试验的基础投入临床实践的，这一点从下面选取的几个国家指南中也得到了印证：
　　1.美国心脏协会（AHA）建议将阿司匹林用于冠心病高危患者一级预防。但在其发布的卒中一级预防指南中指出，对于高危且使用阿司匹林利大于弊的患者，可将阿司匹林用于心血管病一级预防（包括卒中但不针对卒中）。此类患者10年内心血管事件发生风险为6%～10%。
　　2.规范应用阿司匹林治疗缺血性脑血管病的专家共识2006版建议：女性健康研究提示在年龄≥45岁的女性应用小剂量阿司匹林可以降低首次卒中的风险，为阿司匹林在卒中一级预防中的应用提供了新的证据。
　　3.心血管疾病一级预防中国专家共识2010版指出：阿司匹林在心血管疾病一级预防中的地位目前存在争议，建议所有患者使用阿司匹林前均应仔细权衡获益-出血风险比。
　　建议服用阿司匹林75-100mg/d作为以下人群的心血管疾病一级预防措施：
　　（1）糖尿病患者40岁以上，或30岁以上伴有1项其他心血管病危险因素，如早发心血管病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或白蛋白尿；（2）高血压且血压控制到150/90mmHg以下，同时有下列情况之一者：①年龄＞50岁；②有靶器官损害；③糖尿病；（3）未来10年心脑血管事件危险＞10％的患者。（4）合并下述3项及以上危险因素的患者：①血脂异常；②吸烟；③肥胖；④＞50岁；⑤早发心血管病家族史。?30岁以下人群缺乏用阿司匹林进行一级预防的证据，故不推荐使用。80岁以上老人获益增加，但胃肠道出血风险也明显增高，应仔细权衡获益-风险比并与患者充分沟通后决定是否使用阿司匹林。
　　从以上指南不难看出，相对于阿司匹林在二级预防及急性期的使用，各国对阿司匹林在一级预防中的使用持较为谨慎的态度，总体上看支持阿司匹林用于血管病风险较高人群，换言之要根据具体情况有条件的选择阿司匹林进行血管病的一级预防。

　　风险评估——冠脉钙化积分（CAC）崭露头角

　　2014年在《Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes》杂志发表MESA队列研究结果，该研究应用冠状动脉钙化（coronary artery calcium，CAC）评分评估阿司匹林一级预防的获益与风险。
　　之前已有多项研究显示CAC评分亦可用于指导他汀类药物治疗。因此CAC评分可同时作为阿司匹林和他汀类药物治疗获益/风险的评估工具。
　　CAC评分有三种方法，而MESA队列研究采用的是1990年Agatston等最先采用EBCT量化冠状动脉的钙化，即Agatston积分(AS)。
　　研究纳入了4,229例MESA研究参与者，基线时无糖尿病、未服用阿司匹林。平均随访7.6年。
　　调整潜在的混杂因素和其他特征后（包括Framingham风险水平），CAC≥100分者的冠心病硬终点（包括非致死性性、心脏骤停复苏和冠心病死亡）的HR和心血管疾病硬终点（包括心血管事件及致死和非致死性卒中）的HR分别为4.19和2.85（与CAC 0分者相比）。
　　该研究结果显示CAC≥100分的男性和女性使用阿司匹林进行一级预防有净获益。对于男性来说，CAC评分0分时，不管Framingham评分为多少，服用阿司匹林的风险超过获益。对于女性来说，CAC评分0分者只有在标准评分也低的时候，服药的风险大于获益。标准评分显示风险增加时，不管CAC得分如何，服用阿司匹林均有净获益。既往是以未来10年心血管病风险来评估是否开始使用阿司匹林进行一级预防，而CAC的提出为临床一级预防的启动时间提供了一个新的手段。
　　非常巧合的是几乎与这项研究结果发表的同时，美国FDA发布声明不支持阿司匹林常规用于心肌梗死和卒中的一级预防，阿司匹林在一级预防的道路上，常规应用还是因人而异？也许CAC在现阶段可以成为一个新的评估手段帮助决定是否使用阿司匹林。

　　深层思考——如何把握一级预防范围和深度

　　关于阿司匹林在一级预防中的争议，表面看是一场学术争鸣，但可引起更深层次的思考：那就是如何把握一级预防的范围和深度？
　　一级预防是健康人群与二级预防人群之间的过渡阶段，在有可能需要一级预防的人群中是否采用相应的药物治疗是临床医生经常困惑的问题。无症状性腔隙性脑梗死、亚临床型脑卒中、脑白质变性等，这些在临床上神经科医生几乎每天遇到的情况是否应该开始启动包括阿司匹林在内的药物一级预防？尤其是当患者看到影像学诊断“脑梗死”时的恐慌情绪常常会左右医生的治疗决策，在这样的情况下，阿司匹林用与不用成了一个有争议的话题。
　　支持尽早使用阿司匹林一级预防的一方认为：这些目前看上去似乎没有明显临床症状的人群，如果对影像学显示的腔隙性脑梗死等异常表现不加以干预，很可能会引起进行性认知功能下降、痴呆或更严重的卒中，因此一级预防应该尽早启动。
　　而反对的一方认为：如果这些人群都纳入一级预防，那将极大的扩大的一级预防的范围，不仅要承担一级预防药物可能引起的副作用，而且还对社会、家庭和个人产生很大的经济负担，这对卫生经济学也将是一个巨大的挑战。
　　已有研究证实双重抗血小板治疗对腔隙性脑梗死无益且增加出血的风险；环顾一级预防抗血小板领域，尽管存在争议，阿司匹林依然是独苗仅存并手握一定证据，在现阶段仍然是一级预防抗血小板的主要选择。
　　在健康人群与一级预防之间尚无明确界定，阿司匹林何时介入尚无定论，应用新的评估手段也许会对阿司匹林一级预防中的获益/风险提供帮助，但对心脑血管病高危人群一级预防应该持有更积极的态度。临床实践先于试验，试验先于指南，指南先于FDA的声明！在遵循循证医学证据的同时，医生不能忽略了自己的经验和患者的意愿，将三者完美结合会促使临床作出更正确的决策。

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