肥胖2型糖尿病典型病例治疗思路

前言
2型糖尿病与肥胖之间存在着密切关系，在过去十年中，全球范围内糖尿病与肥胖的患病率迅速增加。最近的统计数据表明，全世界约有14.6亿成年人超重(BMI25.0～29.9 kg/m2)和5亿200万成年人肥胖(BMI≥30 kg/m2)。杨文英等对国内糖尿病患病率的调查显示，当BMI＜18.5kg/m2时，糖尿病患病率为4.5%，BMI分别为18.0～24.9 kg/m2、25.0～29.9 kg/m2、＞30 kg/m2时，患病率可高达7.6%、12.8%和18.5%，可见肥胖程度越高，其罹患糖尿病的几率就越大。我国糖尿病患病率已经高达9.7%，其中约有80%～90%是超重或肥胖患者。国内目前诊断超重和肥胖的BMI临界值分别为24kg/m2和28kg/m2，若BMI≥28 kg/m2同时符合2型糖尿病的诊断标准，则称为肥胖症合并2型糖尿病。
2型糖尿病和肥胖的共存使糖尿病的治疗变得更为复杂。肥胖所致的胰岛素抵抗已经给血糖达标造成了一定的困难，若治疗方式不当，使体重继续增加，胰岛素抵抗也会进一步加重，则需要相应地增加药物剂量以保持血糖稳定，从而导致恶性循环，对患者的治疗依从性也产生了不利的影响。因此，对于肥胖症合并2型糖尿病患者来说，如何能使血糖达标以避免大血管及微血管并发症的发生，同时有效降低体重，并且减少与肥胖相关的高血压、冠心病、高血脂、卒中及某些肿瘤的发生，是临床工作中必须解决的问题。本文将通过4个案例对肥胖2型糖尿病患者的治疗加以探讨。

病例1
病史摘要
王XX，男，59岁，糖尿病史20年，饮食未控制，未进行体育运动来控制血糖，皮下注射精蛋白生物合成人胰岛素30R联合二甲双胍治疗13年，胰岛素用量达早44IU、晚34IU，测得空腹血糖9.0～12.0 mmol/L，餐后血糖15.0～17.0 mmol/L，使用胰岛素治疗以来体重增加10kg。
查体：身高4400px，体重95.9kg，BMI 31kg/m2，腰围2875px，臀围2750px。肥胖体型，心、肺、腹未见明显异常，双下肢无浮肿，足背动脉搏动正常。
实验室检查：全血糖化血红蛋白9.1%、糖化白蛋白19.73%。

讨论
该患者的特点，一是糖尿病史较长，一直未进行饮食控制及体育锻炼控制血糖；二是胰岛素的用量大，但血糖却控制不佳。胰岛素具有增加体重的作用，而患者同时又是肥胖患者，因此减少胰岛素用量对防止体重继续增加至关重要。
《中国2型糖尿病防治指南》指出，生活方式干预是2型糖尿病的基础治疗，应该贯穿于糖尿病治疗的始终。而目前也有众多的研究验证了生活方式干预对2型糖尿病治疗的显著效果。
LOOK AHEAD研究是一项关于强化生活方式干预对肥胖或超重的2型糖尿病患者长期健康影响的临床试验，该研究选取了5145名年龄45～76岁的超重或肥胖的2型糖尿病患者，并随机分为两组，分别接受强化生活方式干预(intensive lifestyle intervention，ILI)、一般的糖尿病治疗及教育(diabetes support and education，DSE)，1年后的调查结果显示，严格的生活方式干预组体重降低了8.6%，而对照组仅仅降低了0.7%，与之相对应的是，严格控制组的HbA1c水平也显著低于对照组；4年后ILI组平均体重下降4.7%，而DSE组仅下降1.1%，这项研究证实了超重或肥胖的2型糖尿病患者可从生活方式干预中获益。
Aas认为对口服药降糖效果不好的糖尿病患者来说，强化生活方式干预具有和胰岛素相同的功效，同时也可以控制体重。在饮食控制方面，营养结构的改变已被证明具有改善血糖控制和降低心血管疾病的作用。低碳水化合物、低脂饮食有利于纠正胰岛素抵抗和控制体重。
2010年LOADD(Lifestyle Over andAbove Drugs in Diabetes)研究[给予78例超重或肥胖的2型糖尿病患者强化饮食干预6月后，干预组的HbA1c与对照组相差0.4%(95%CI -0.7%～0.1%，P=0.007)，BMI相差0.5kg/m2(95%CI -0.9～0.1，P=0.026)。
最近一项研究显示，每天给予BMI＞40kg/m2的2型糖尿病患者400kcal的热量，同时停用其降糖药物，一周后体重可下降3.58± 0.60kg(P=0.0000045)，空腹血糖也显著降低(P=0.044)。
指南和众多研究都显示了生活方式干预在控制体重及血糖上的显著作用，针对该患者从未注重生活方式干预的特点，入院后对其进行专门的糖尿病教育，制定饮食计划，严格控制饮食并进行体育运动。
住院6d后，其胰岛素用量较前减少28IU，血糖控制在空腹6.2mmol/L，餐后6.9~7.9mmol/L，随访4个月，胰岛素用量为早25IU、晚20IU，血糖稳定，体重下降5kg。

病例2
病史摘要
梁XX，男，54岁，糖尿病史8年，曾短期服用“消渴丸”5～6粒 tid，近7年因血糖控制不佳开始使用胰岛素，用量为38IU/d，使用胰岛素后其体重增加15kg，血糖控制不佳。
查体：身高4225px，体重94.3kg，BMI为33kg/m2，腰围2800px，臀围2875px。肥胖体型，粗测视力下降，心浊音界向左扩大，心率60次/分，律齐，第一心音低钝，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肺腹未见明显异常，双下肢无水肿，双侧足背动脉搏动可触及。
入院后查：全糖化血红蛋白9%，空腹血糖9.41mmol/L，餐后2h血糖12.31mmol/L，空腹C肽2.17ng/ml，餐后2hC肽3.22ng/ml。

讨论
针对口服药物效果不佳的患者起始胰岛素治疗的原则，2011年《美国临床内分泌医师协会(AACE)指南》推荐，2型糖尿病患者当联合口服降糖药物不能达到降糖目标；或者不管是否在使用药物进行治疗，HbA1c水平在9%以上；及存在有症状的高血糖，应开始胰岛素治疗。2010年《中国2型糖尿病防治指南》建议，2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖药联合治疗基础上，一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍大于7.0%时，可考虑启动胰岛素治疗。
该患者糖尿病病史相对较短，在治疗时可使用胰岛素强化治疗缓解高血糖，待血糖稳定后，若胰岛功能尚可，应改为口服降糖药治疗。而该患者在治疗早期就持续使用胰岛素治疗，在治疗过程中，体重有增加趋势，考虑其胰岛素持续应用方案不合理。该患者体型肥胖，若继续使用胰岛素可能导致体重进一步增加，使血糖控制难度加大，因此需考虑其是否可停用胰岛素。
我们的经验是：对于糖尿病病史较短(＜10年)、血糖控制平稳时胰岛素用量＜40IU、胰岛功能尚可、体型超重或肥胖的患者，可考虑停用胰岛素，改为口服降糖药物治疗。在选用口服降糖药物时，也应尽可能选用可降低体重的药物。
二甲双胍为2010年《2型糖尿病防治指南》推荐治疗糖尿病的一线用药。二甲双胍可缓解高胰岛素血症，减少胰岛素原，避免由此引发的体重增加，对治疗肥胖2型糖尿病具有一定的优势。最近一项研究表明，二甲双胍可以在胃肠激素存在的情况下，抑制摄食，促进餐后血糖下降，减少日摄入总热量，从而实现减重效果。
日本的一项前瞻性研究显示，对初发2型糖尿病患者给予二甲双胍与生活方式干预，随访观察16周，全血糖化血红蛋白从9.1±2.1%下降至6.6±0.8%(P＜0.001)，56.5%患者的HbA1c＜6.5%，体重从73.3±13.3kg下降至69.8±11.1kg(P＜0.001)。2011年一项关于二甲双胍应用于肥胖人群预防2型糖尿病的研究也证实了二甲双胍在控制体重上的作用。
对于二甲双胍治疗肥胖2型糖尿病的优越性，近期发表在BMJ 上的，关于二甲双胍联合胰岛素与单独使用胰岛素治疗比较研究的荟萃分析更加证实了这一点，Hemmingsen等对包含2117例受试人员的23项研究进行荟萃分析，发现二甲双胍联合应用胰岛素组的HbA1c比单独使用胰岛素降低0.5%，体重相差1kg，胰岛素用量可减少5IU/d。
对该患者而言，二甲双胍为治疗方案的首选药物。但因单独使用二甲双胍无法达到血糖控制目标，可考虑联合应用胰岛素促泌剂。因此最终的治疗方案为：停用胰岛素，给予二甲双胍0.5g qid，瑞格列奈0.5mg tid降糖，监测血糖，空腹5～6mmol/L，餐后7～9mmol/L。
本案例提示，治疗肥胖的2型糖尿病时，二甲双胍是首选的基础降糖药物，同时注意胰岛素的合理使用，以免产生因胰岛素不恰当使用所带来的体重增加。

病例3
病史摘要
陈XX，男，27岁，糖尿病史4年，诊断为2型糖尿病，口服二甲双胍缓释片0.5g tid，未控制饮食，空腹血糖可控制在9mmol/L左右，餐后在11mmol/L左右，后因血糖控制不佳，改为口服二甲双胍0.25g tid，瑞格列奈0.5mg tid，空腹血糖可控制在8mmol/L左右，未监测餐后血糖，近4年体重减轻约25kg。有糖尿病家族史。
查体：身高4325px，体重90kg，BMI 30.1kg/m2。肥胖体型，心肺腹未有明显异常，双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常。
实验室检查：全血糖化血红蛋白10.4%，糖化白蛋白24.56%；馒头餐试验：空腹及餐后2h血糖分别为9.92mmol/L、17.56mmol/L；空腹和餐后2h胰岛素分别为8.72mIU/L、23.55mIU/L；空腹及餐后2hC肽分别为2.51ng/ml、4.60ng/ml。

讨论
该患者为青年男性，糖尿病病程较短，胰岛功能尚可，但其体型肥胖，考虑其血糖高以胰岛素抵抗为主，联合应用二甲双胍及瑞格列奈，血糖控制不佳。
根据2010年《中国2型糖尿病防治指南》，在一线药物治疗效果欠佳的情况下，考虑使用二线药物或三线药物治疗，其中胰岛素促泌剂、胰岛素均可使体重增加，该患者为肥胖2型糖尿病患者，不宜选用以上药物。
目前最新应用于临床的GLP-1受体激动剂具有促胰岛素分泌、保护胰岛细胞功能、抑制食欲、降低体重和增加胰岛素敏感性作用。GLP-1受体激动剂与胰岛素相比，具有明显的减重优势，且不会导致低血糖。
目前已应用于临床治疗2型糖尿病的GLP-1受体激动剂主要有艾塞那肽(Exenatide)及利拉鲁肽(Liraglutide)两种：艾塞那肽与天然GLP-1具有53%同源性，可以激活GLP-1受体并且不易被体内的DPP-4降解，一次皮下注射后可在体内持续作用12h，每天注射2次即可有效控制血糖；利拉鲁肽与人GLP-1有97%的同源性，由于其分子结构中第34位赖氨酸被精氨酸取代，并在C-16上附加了一个酰基链，因而也不易被DPP-4降解，且持续时间更长，称为GLP-1类似物，1天1次皮下注射可达到降糖目的。
两种药物降糖机制主要是通过刺激胰岛B细胞分泌胰岛素、抑制A细胞分泌胰高血糖素，从而有效地控制血糖水平；同时，又能够延缓胃排空和肠蠕动，增加饱腹感，减少食物的摄入，延迟营养物质的吸收，有效地降低体重。
LEAD系列研究对利拉鲁肽单药治疗及联合应用疗效进行了充分研究，证实了其在控制血糖和减轻体重方面的显著疗效。Inoue等应用利拉鲁肽治疗肥胖2型糖尿病患者的研究发现，利拉鲁肽在短期内就可改善内脏型肥胖，抑制食欲，减轻体重。一项564例肥胖2型糖尿病患者应用利拉鲁肽治疗的双盲、随机对照研究显示，利拉鲁肽组体重比安慰剂组明显减轻(1.2mg组，P =0.003；1.8～3.0mg组，P＜0.0001)，利拉鲁肽组与奥利司他组比较，利拉鲁肽剂量为1.2mg、1.8mg、2.4mg、3.0mg时体重分别减轻4.8kg、5.5kg、6.3kg、7.2kg，而奥利司他组仅减轻4.1kg，由此可见利拉鲁肽的减重效果显著，且与剂量呈正相关。
根据该患者病史特点，给予二甲双胍0.5g tid联合利拉鲁肽注射液皮下早饭前1次注射0.6mg的降糖治疗方案，3d后空腹血糖控制在6mmol/L。随访2个月，空腹血糖4mmol/L，餐后6mmol/L，体重下降10kg。

病例4
病史摘要
赵XX，男，39岁，因饮食量增加、运动减少、体重增加16年入院，患者体重最高达115kg，糖尿病史4年，2010年3月开始使用精蛋白生物合成人胰岛素30R，早34IU，晚32IU降糖治疗，空腹血糖控制在7.0mmol/L左右，餐后血糖控制在8.0mmol/L左右。治疗过程中体重从100kg增加至115kg，2010年12月加服盐酸二甲双胍1.0g bid，空腹血糖12.44mmol/L，体重降至110kg。有糖尿病家族史。
查体：血压140/72 mmHg，身高4450px，体重107kg，BMI33.8kg/m2，腰围2875px，臀围2700px，体型肥胖，心、肺未见异常，双下肢无浮肿，双足背动脉搏动正常。睡眠呼吸监测显示：患者合并睡眠呼吸暂停综合征。
实验室检查：甘油三酯7.3mmol/L，全血糖化血红蛋白测定7.4%；100g馒头餐实验，空腹：血糖6.54mmol/L、胰岛素18.9mIU/L、C肽3.03ng/ml；餐后1h：血糖14.16mmol/L、胰岛素74.2mIU/L、C肽7.62ng/ml；餐后2h：血糖12.3mmol/L、胰岛素62.9mIU/L、C肽8.77ng/ml。

讨论
根据该患者病史，其体重增加与其饮食、运动密切相关，该患者糖尿病史较短，胰岛素用量较大，血糖控制不佳，然体重却继续增加，100g馒头餐实验显示胰岛功能尚可，因此考虑其糖尿病发病主要因其肥胖引起，若减轻体重可有效控制血糖。
目前减轻体重的方式主要有饮食控制及体育运动、药物、代谢手术。其中效果最明显的为代谢手术。近期，一项关于胃肠手术与传统药物治疗2型糖尿病的研究显示了代谢手术在治疗2型糖尿病上的优越性，该研究选取了60例年龄在30～60岁之间，BMI≥35kg/m2的2型糖尿病患者，随机分组给予胃旁路手术、胆胰转流术及单纯的药物治疗，进行为期2年随访结果显示，胃旁路手术组和胆胰转流术组糖尿病的治愈率分别为75%、95%，而药物治疗组没有患者的糖尿病得到治愈，其全糖化血红蛋白下降也不如手术组显著。Philip等关于肥胖合并糖尿病的手术治疗与药物治疗的随访观察也进一步证实了胃肠手术在治疗糖尿病上的优势。
2009年ADA在《2型糖尿病治疗指南》中已正式将代谢手术列为治疗肥胖2型糖尿病的措施之一，2011年IDF也承认代谢手术可作为治疗肥胖伴有2型糖尿病的方法。同年，中华医学会糖尿病学分会及外科学分会一致认为代谢手术是治疗伴有肥胖的2型糖尿病患者的手段之一。
据统计，外科手术治疗后可以使80%的肥胖症合并2型糖尿病患者的血糖、胰岛素、糖化血红蛋白长期处于正常水平，恢复患者胰岛素敏感性，改善胰岛功能。其治疗糖尿病的主要机理可能为：①摄食减少，能量摄取减少与糖代谢负荷降低；②降低患者的体重，减少由于单纯性肥胖的脂肪堆积所造成的胰岛素抵抗；③胃肠道重建后改变了肠-胰岛素轴激素的分泌，从而改善糖代谢。
2010年《中国2型糖尿病防治指南》推荐的手术方式有腹腔镜下可调节胃束带术(LAGB)和胃旁路术(LRYGB)两种，其中胃旁路术是目前糖尿病治愈率最高的代谢手术，可达80%以上。
虽然如此，代谢手术仍只对糖尿病病程较短、具备一定胰岛功能的肥胖患者效果较好。2010年《中国2型糖尿病防治指南》对代谢手术的适应证做了如下规定：
①BMI≥35kg/m2的有或无合并症的2型糖尿病亚裔人群，可考虑行减重/胃肠代谢手术；
②BMI 30～35kg/m2且有2型糖尿病的亚裔人群中，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时，尤其具有心血管风险因素时，减重/胃肠代谢手术应是治疗选择之一；
③BMI 28.0～29.0kg/m2的亚裔人群中，如果合并2型糖尿病，并有向心性肥胖(女性腰围＞2125px，男性＞2250px)且至少额外符合2条代谢综合征标准：高甘油三酯、低HDL-C水平、高血压。对上述患者也可考虑手术治疗；
④对于BMI≥40kg/m2或≥35kg/m2并伴有严重合并症，且年龄≥15岁、骨骼发育成熟、按Tanner发育分级处于4或5级的青少年，在患者知情同意下，LAGB或RYGB也可考虑为治疗选择之一；
⑤对于BMI 25.0～27.9kg/m2的2型糖尿病患者，应在患者知情同意下进行手术，严格按研究方案进行。但是这些手术的性质应被视为纯粹只作为伦理委员会事先批准的试验研究的一部分，而不应广泛推广；
⑥年龄＜60岁或身体一般状况较好，手术风险较低的2型糖尿病患者。手术禁忌证应严格把握，像1型糖尿病患者、胰岛B细胞功能明显衰竭的2型糖尿病患者、妊娠糖尿病、合并精神疾病的患者及有外科手术禁忌证者均不能手术。
不仅对手术适应证要严格把握，对手术的近期并发症(如出血、吻合口瘘、吻合口溃疡、感染、深静脉血栓等)及远期并发症(营养不良、胃倾倒综合征、胆石症、残端胃癌等)应密切随访观察。
该患者糖尿病史较短，BMI 33.8kg/m2，甘油三酯高，合并有睡眠呼吸暂停综合征，胰岛功能较好，行手术治疗更有利于患者血糖控制及减轻体重。经评估后，于我院行胃旁路减肥术，术后停用降糖药物，血糖正常。其术后血糖、HbA1c、体重变化如表1。
患者在随访1年时，化验结果显示血总蛋白低于正常，腹部超声示胆囊内胆泥形成，考虑有营养不良出现，分析原因主要为饮食控制过于严格、营养结构不合理及代谢手术所致吸收不良。因此，对于手术患者的长期随访观察，定期进行评估，给予其健康指导及治疗是非常必要的。

总结
总之，对于肥胖的2型糖尿病患者，其治疗方案需遵循以下几点：
①从肥胖合并2型糖尿病诊断之初，就要进行有效的管理，生活方式干预应贯穿治疗的始终；
②若胰岛功能尚可，无二甲双胍禁忌证的情况下，优先选用二甲双胍。GLP-1受体激动剂对肥胖合并2型糖尿病患者是可优先考虑的选择，但须严格把握其应用的禁忌证，经济状况也应在考虑之列；
③选择合适的起始胰岛素治疗时间及合适剂型，制定合理的治疗方案，同时及时调整剂量，避免因治疗不当引起治疗性体重增加；
④手术治疗肥胖2型糖尿病应根据《手术治疗糖尿病指南》进行完整评估，手术适应证应严格把握，术后也应进行长期随访观察。

作者：解放军总医院内分泌科 陈一梅 窦京涛

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