临床药师参与1例化疗患者卵巢保护的用药实践与分析

作者：王胜峰1,2陈力*1
（1.四川大学华西第二医院，四川成都，610041；2.中南大学湘雅三院，湖南长沙，410008）
卵巢恶性生殖细胞肿瘤（MOGCT）是来源于胚胎性腺的原始生殖细胞而具有不同组织学特征的一类卵巢恶性肿瘤。主要包括无性细胞瘤、未成熟畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌、原发性绒癌以及混合性生殖细胞肿瘤，前三者最常见。随着抗癌新药物的不断出现和化疗方案的不断完善，MOGCT总的5年生存率已由过去的20%~30%提高到目前的80%~100%。目前，因MOGCT多发生在育龄期女性及青少年，且多为单侧，所以保留生育功能是治疗的原则[1]，主要的治疗方式为手术和化疗。手术的基本原则是无论期别早晚，只要对侧卵巢和子宫未受肿瘤累及，均应行保留生育功能的手术。MOGCT对化疗十分敏感，除了Ia期的无性细胞瘤和Ia期1级的未成熟畸胎瘤，分期手术后需紧接着4~6个疗程的BEP方案化疗[2]。
化疗药物可以杀伤肿瘤细胞，但以此同时对人体正常组织细胞也产生毒性作用，例如性腺，尤其是对卵泡的伤害，会导致化疗结束后出现排卵功能及内分泌功能的障碍[3]。对于青春期前的女性可能会出现第二性征发育迟缓或停滞，初潮延迟或原发性闭经；而对于已进入青春期的女性会出现月经量减少、月经稀发，甚至出现卵巢功能早衰，导致暂时或永久的闭经和不育。临床药师需密切关注化疗药物对女性患者卵巢功能的损伤，现结合1例卵巢恶性生殖细胞肿瘤BEP方案化疗的案例，探讨对年轻患者进行卵巢保护的用药分析。
1病例摘要
患者，女，24岁，3950px，45kg。因“卵巢内胚窦瘤IIIc期第一次术后第2次化疗”入院。2013年4月15日因“发现腹部包块20+天”行腹腔镜检查术，术中发现肿瘤细胞减灭术困难，行腹腔镜下活检术，病检结果示：<子宫表面及盆腹壁结节>查见卵黄囊瘤，建议化疗后再手术。2013年4月18日BEP方案化疗1次，目前拟行第一次术后第2次化疗。
入院查体：生命体征平稳，全身皮肤黏膜未见皮疹溃烂，心肺未见异常；盆腔扪及多个大小不等包块，质硬，边界不清，无压痛；血常规指标及肝肾功能指标均在正常值范围内；心电图正常，窦性心律；肿瘤标记物CA125：14.7U/ml，CA199：37.0U/ml，AFP：413.8 ng/ml，HCG<2.0mIU/ml，CEA<0.5ng/ml。
治疗方案：抗肿瘤治疗用BEP方案：博来霉素（BLM）+依托泊苷（VP16）+顺铂（DDP）；辅助治疗：止吐、水化及护肝等。
2病例分析
2.1化疗药物对卵巢功能的影响
化疗对卵巢的损害是不可逆的，主要原因是卵巢生殖细胞数量有限，且不能再生。暴露于化疗药物的卵巢，其组织病理可显示出从卵泡数目的减少到缺失，最后到卵巢组织的纤维化[4]。在各类化疗药物对卵巢的毒性作用中，以烷化剂最为明显，其毒性损害不仅作用于分裂增殖期细胞，也可作用于未发育的卵母细胞或原始卵泡中的前颗粒细胞；其次为顺铂、阿霉素；对卵巢毒性最小的化疗为细胞周期特异性药物，如氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶、6-巯基嘌呤等抗代谢药[5]。本案例BEP方案中3种药物对卵巢功能的毒性较小，以DDP为甚。此外，化疗药物的累积剂量及患者的年龄也是影响卵巢功能衰竭的因素。
2.2 卵巢功能保护的方法
预防和减少化疗所致卵巢功能的损害已成为临床关注的重点，目前研究出的方法有卵母细胞的冷冻保存、胚胎的冷冻保存、卵巢组织的冷冻保存、卵巢移植、促性腺激素释放激素激动剂（GnRHa）的应用等[6]，每种方法各有其优缺点且适用范围不同。GnRHa的可逆性卵巢抑制是简单、可行、低成本的替代，在临床上得到广泛使用。在临床医学中，GnRHa常作为可逆的药物去势而备受关注，使用GnRHa后，当垂体-性腺轴受抑制，能阻止原始卵泡的募集及进一步的发育成熟，有可能减少卵泡被化疗药物破坏及卵巢对细胞毒性药物的敏感性[7]。本案例中，患者选用曲普瑞林（达菲林3.75mg im）保护卵巢。
2.3 GnRHa卵巢保护的机制
GnRHa保护化疗导致的卵巢功能损害的确切机制尚未阐明，其可能机制[8]有：①GnRHa降低促性腺激素释放，使卵泡发育停滞在静止期，从而使卵泡免受化疗药物影响。②GnRHa使卵巢处于相对静止状态，减少子宫、卵巢的血流灌注，减少卵巢局部的化疗药物浓度，继而降低其对卵巢功能的损害。③GnRHa直接激活其受体。GnRHa在不依赖低促性腺激素环境的条件下能直接通过其受体保护卵巢的颗粒细胞。④GnRHa能上调抗凋亡分子鞘氨醇磷酸酯（S1P），一系列体内外试验均观察到上调S1P能对性腺功能起保护作用，但具体作用机制未明。⑤卵巢中存在未分化、未增殖的生殖干细胞，GnRHa通过保护此类细胞起到保护性腺功能的作用。
2.4 GnRHa的给药时机
在垂体-卵巢受抑制前，GnRHa可刺激促性腺激素短暂增高，即所谓“点火”作用时期[9]，约1~2周，可促使原始卵泡发育为成熟卵泡（即分裂活跃的细胞），而化疗药物恰恰作用于分裂活跃的细胞，这样可能使卵巢对化疗药物更为敏感。为减少这一短暂的“点火”作用，应尽可能在化疗前 1~2周或首次化疗选用GnRHa，才能够发挥 GnRHa 可靠的长时间的抑制促性腺激素的分泌作用。本案例中，患者未能在化疗前提前1~2周注射曲普瑞林，故在首次化疗时选用曲普瑞林。曲普瑞林是一种缓释剂型，药物首先经历一个初始释放阶段，随后进入有规律的均匀释放阶段，持续释放28天，故曲普瑞林的使用周期为28天。
临床药师不仅需协助医师及时使用GnRHa，而且应关注患者的激素水平，了解卵巢的储备功能。本次患者入院前性查激素全套，雌二醇E2水平大于50pg/ml，说明卵巢未进入休眠状态，故本次化疗继续使用曲普瑞林。
3 小结与体会
卵巢功能的保存不但使患者的生育功能得以保存，而且还能防止卵巢早衰的相关症状，提高患者生活质量。在临床实践中，临床药师应关注女性患者尤其是年轻女性患者的卵巢保护及监测患者的激素水平，并协助医师及时使用GnRHa。此外，GnRHa还可应用于需接受化疗的良性疾病的年轻女性患者，如自身免疫性疾病中的系统性红斑狼疮，约25 %是生育期的年轻女性，常需包含环磷酰胺的化疗而易导致卵巢早衰。 GnRHa辅助治疗将可能为所有需要使用对性腺有毒性作用的化疗，特别是烷化剂化疗的妇女提供卵巢功能的保护。

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