中性粒细胞减少伴发热肿瘤患者的规范诊疗

作者：中国医学科学院肿瘤医院综合科 王延风    来源：中国医学论坛报  日期：2014-03-07


        发热性中性粒细胞减少(febrile neutropenia，FN)是 肿 瘤 患 者 化 疗 时 常 见 且 严 重 的 并 发 症 ，因 患 者 常 有 免 疫 功 能 受 损 ，容 易 出 现 播 散 性 感 染 ，不 仅 可 引 起 严 重 感 染 ，影 响 患 者 化 疗 效 果 ，降 低 治 疗 有 效 率 ， 降 低 患 者 生 活 质 量 ，而 且 常 常 病 情 危 重 ，死 亡 率 高 ，需 要 积 极 抢 救 。 文 献 报 道 FN 有 4% ~21% 的 死 亡 率 ，早 期 诊 断 、早 期 治 疗 仍 是 挽 救 患 者 生 命 的 关 键 ，及 时 合 理 地 选 择 应 用 抗 菌 药 物 对 于 减 少 粒 细 胞 缺 乏 患 者 的 病 死 率 ，减 少 细 菌 耐 药 具 有 重 要 意 义 。

        定 义

        中 性 粒 细 胞 减 少中 性 粒 细 胞 减 少 指 外 周 血 中 性 粒 细 胞 绝 对 计 数(ANC)<0.5×109/L，或 虽 然 中 性 粒 细 胞 <1.0 × 109/L，预 计 48 小 时 后 ANC<0.5 × 109/L;严 重 中 性 粒 细 胞 缺 乏 指 ANC<0.1×109/L。 我 国 粒 细 胞 减 少 诊 断 标 准 为:中 性粒细胞<2.0×109/L 为中性粒细胞减少，中 性粒细胞<0.5×109/L 为中性粒细胞缺乏。

        发 热

        中 性 粒 细 胞 减 少 肿 瘤 患 者 的 发 热 是 指 单 次 口 腔 温 度 测 定 >38.3℃(需 排 除 环 境 因 素 影 响)或 体 温 >38.0℃且 持 续 时 间 >1 小 时 。 中 性 粒 细 胞 缺 乏 期 间 应 避 免 测 定 直 肠 温度(和直肠检查)，以防止肠道微生物进入 周围黏膜和软组织。

        需要指出的是，由于患者的临床表现差异较大，临床判断在决定患者是否需要抗菌药 物 治 疗 时 起 着 关 键 性 作 用 。 即 使 患 者 不 能满足上述定义，医生也需要仔细甄别是否 需 要 应 用 抗 菌 药 物 治 疗 ，例 如 ，对 于 全 身 状 况不良的患者，尤其是老年患者应警惕感染 时可能无发热或低体温表现。

       流 行 病 学

        有 文 献 报 道 ，10%~50% 的 实 体 肿 瘤 患 者 和 >80%的 造 血 系 统 恶 性 肿 瘤 患 者 在 多 于 1 个 疗 程 的 化 疗 后 会 发 生 与 中 性 粒 细 胞 减少有关的发热，发热性中性粒细胞减少有≥60%的患者并发感染。

        病 原 体 特 征

        中性粒细胞减少患者中至少 1/2 的发热 存 在 明 确 或 潜 在 性 感 染 ，至 少 1/5 中 性 粒 细 胞 <0.1×109/L 的 患 者 存 在 菌 血 症 。 引 起 菌 血 症 的 细 菌 很 多 ，《2012 年 中 国 中 性 粒 细 胞 缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南》介 绍，我国中性粒细胞减少患者的常见细菌病 原 体 分 布 包 括 ：常 见 革 兰 阴 性(G-)菌 有 大 肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、鲍 曼 不 动 杆 菌 、嗜 麦 芽 窄 食 单 胞 菌 等 ;常 见 革 兰 阳 性 菌(G+)有 凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 、金 黄 色 葡 萄 球 菌(包 括 MRSA)、肠 球 菌(包 括 VRE)、链 球 菌 属 等 。 除 大 肠 埃 希 菌 和 肺 炎 克雷伯菌外，非发酵菌在革兰阴性菌中占据很 大 比 例 ，有 研 究 表 明 ，既 往 90 天 内 使 用 过碳青霉烯类药物的患者，在革兰阴性菌中非 发酵菌感染比例增加。

        凝 固 酶 阴 性 葡 萄 球 菌 在 革 兰 阳 性 菌 中 排首位。真菌可以是使用抗菌药物治疗后二 重感染的病原体，也可以原发感染病原体。

        图 金 黄 色 葡 萄 球 菌

        实 验 室 检 查

        全 血 细 胞 计 数 是 必 备 的 基 础 检 查 ， 白 细 胞 计 数 是 最 主 要 的 实 验 诊 断 依 据 。 患 者 一 旦 发 热 应 积 极 寻 找 感 染 源 ，立 即 做 血 、尿 、粪 便 、痰 液 或 其 他 任 何 可 见 的 损 伤 处 采 样 进 行 细 菌 培 养 和 真 菌 培 养 。

        重 视 血 培 养 结 果 ，《2012 年 中 国 中 性 粒 细 胞 缺 乏 伴 发 热 患 者 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 南》推 荐 做 血 培 养 时 至 少 同 时 行 两 套 培 养 检 查 ，如 果 存 在 中 心 静 脉 置 管(CVC)，一 套 血 标 本 从 CVC 的 管 腔 采 集 ，另 一 套 从 外 周 静 脉 采 集 ;如 果 无CVC ，应 采 集 不 同 部 位 静 脉 的 两 套 血 标本 进 行 培 养 。

        危 险 性 评 估

        初始治疗前，对患者进行危险性初始评 估，既可以帮助医生选择合理的药物和治疗 方 式 ，又 可 以 帮 助 医 生 预 测 患 者 的 病 情 转 归、并发症的发生率和预后风险。

        进 行 风 险 性 评 估 的 主 要 依 据 是 患 者 的 身体状况及其具有的危险因素，参照美国感 染 病 学 会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)发热伴中性粒细胞减少患者 治 疗 指 南(2010 版)，目 前 将 中 性 粒 细 胞 减 少伴发热风险标准分为以下 3 种。

       低 危 患 者

        低 危 患 者 是 指 中 性 粒 细 胞 减 少 预 计 在7 天 内 消 失 ，无 活 动 性 合 并 症 ，肝 肾 功 能 正 常或损害较轻并且稳定。

        初 始 经 验 性 抗 菌 药 物 治 疗 可 以 降 低 细 菌 感 染 所 致的 严 重 并 发 症 和 病 死 率 ，原 则 是 覆 盖 可 迅 速 引 起 严 重 并 发 症 或 威 胁 其 生 命 的 最 常 见 和 毒 力 较 强 的 病 原 菌 ， 直 至 获 得 准 确 的 病 原 学 培 养 结 果 ，待 证 实 病 原 体 后 再 改 用 针 对 性 的 制 剂 。

        高 危 患 者

        预 期 中 性 粒 细 胞 减 少 持 续 >7 天 ，合 并 有以下医学问题：血液动力学不稳定、口腔或 胃肠道黏膜炎(吞咽困难/腹泻)、腹部或肛周 疼痛、恶心/呕吐、腹泻(>6 次/天)、神经系统/ 精神状态改变、导管感染、有新的肺浸润病灶 和低氧血症或潜在慢性阻塞性肺病(COPD)、 肝 功 能 损 害(转 氨 酶 >5 倍 正 常 上 限 值)、肾 功能损害(肌酐清除率<30 ml/min)。

        需要注意的是，不符合上述低危标准的患 者在临床上均应按照高危患者指南进行治疗。

        抗 感 染 治 疗

        参 照《2012 年 中 国 中 性 粒 细 胞 缺 乏 伴 发 热 患 者 抗 菌 药 物 临 床 应 用 指 南》推 荐 ，抗 感染治疗遵循以下原则。

        粒细胞缺乏患者初始经验性抗生素选择

        粒 细 胞 缺 乏 症 者 抗 感 染 治 疗 常 为 抢 救 成 功 与 否 的 关 键 。 初 始 经 验 性 抗 菌 药 物 治 疗 可 以 降 低 细 菌 感 染 所 致 的 严 重 并 发 症 和病死率，原则是覆盖可迅速引起严重并发症或 威 胁 其 生 命 的 最 常 见 和 毒 力 较 强 的 病 原 菌 ，直 至 获 得 准 确 的 病 原 学 培 养 结 果 ，待 证 实病原体后再改用针对性的制剂。

        低 危 患 者 的 初 始 治 疗 可 以 选 择 口 服 或 静 脉 注 射 经 验 性 抗 菌 药 物 治 疗 。 推 荐 联 合 口 服 环 丙 沙 星 和 阿 莫 西 林-克 拉 维 酸 ，也 可 以单用左氧氟沙星。

        高 危 患 者 应 给 予 静 脉 抗 生 素 治 疗 。 一 般抗菌谱 G-杆菌应覆盖铜绿假单胞菌、G+ 球 菌 应 覆 盖 金 黄 色 葡 萄 球 菌 。 由 于 粒 细 胞 缺 乏 症 患 者 感 染 G-杆 菌 占 多 数 且 内 毒 素 血 症 较 外 毒 素 更 凶 险 ，抗 菌 药 物 首 选 覆 盖 G- 杆菌(包括铜绿假单胞菌)的半合成青霉素、 三代或四代头孢、碳青霉烯类抗菌药物单药 或 联 合 氨 基 糖 甙 类 抗 菌 药 物 。 用 药 48 至 72 小时后，根据治疗反应和细菌学结果调整抗 菌药物。

        抗 菌 药 物 的 调 整

        抗 生 素 治 疗 3~5 天 后 ，应 对 患 者 病 情 进 行再评估。如果患者体温逐渐降低，感染的 症 状 或 体 征 稳 定 或 改 善 ，血 液 动 力 学 稳 定 ， 则 可 以 不 更 换 抗 菌 药 物 ，如 果 发 现 感 染 进 展，则须相应地调整抗菌药物。如果此时感 染 的 病 原 体 仍 未 明 确 ，则 按 原 方 案 继 续 治 疗 ，如 导 致 患 者 感 染 的 病 原 体 已 经 明 确 ，则 按 病 因 给 予 治 疗 。 如 果 治 疗 后 3~5 天 ，患 者仍持续或间歇性发热、感染的症状或体征无 改 善 ，血 液 动 力 学 不 稳 定 或 血 培 养 持 续 阳 性，则应根据患者的血培养情况以及临床症 状来考虑，是否更换抗生素。如果未能证实 病 原 体 则 广 谱 抗 生 素 的 经 验 性 治 疗 必 须 给 足疗程，并应注意防止二重感染，如霉菌、厌 氧菌等。

        肿 瘤 患 者 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 合 并 感 染 率 较高 ，病 情 危 重 ，因 此 要 求 医 生 根 据 临 床 特 点 针 对 患 者 首 先 进 行 个 体 化 危 险 评 估 ，及 时 有 效 地 合 理 选 择 治 疗 药 物 ，争 取 尽 早 有 效 促 进 中 性 粒 细 胞 恢 复 正 常 ，积 极 控 制 感 染 ，降 低 死 亡 率 。

        真 菌 感 染 的 应 对 策 略

        真菌感染发生率近年一直增加，应用广 谱 抗 菌 药 物 治 疗 4~7 天 后 仍 有 持 续 或 反 复 发 热 的 高 危 患 者 和 预 计 中 性 粒 细 胞 缺 乏 持 续 >10 天 的 患 者 应 考 虑 有 真 菌 感 染 的 可 能 性，建议加用经验性抗真菌治疗。经 验 性 抗 真 菌 治 疗 已 经 成 为 标 准 治 疗 策 略 ，两 性 霉 素 B 去 氧 胆 酸 是 最 常 用 的 抗 真 菌 药 物 ，而 脂 质 体 两 性 霉 素 B 是 异 基 因 造 血 干 细 胞 移 植(HSCT)受 者 的 首 选 抗 真 菌 药 物 。 两 性 霉 素 B 去 氧 胆 酸 主 要 用 于 不 明 原 因 发 热 患 者 。 卡 泊 芬 净 或 氟 康 唑 多 用 于 小 肠 结 肠 炎 和(或)胃 肠 道 念 珠 菌 定 植 患 者 。伏 立 康 唑 是 存 在 肺 部 浸 润 和(或)血 清 半 乳甘 露 聚 糖 检 测 呈 阳 性 的 患 者 。 脂 质 体 两 性 霉 素 B 或 卡 泊 芬 净 多 用 于 临 床 状 况 不 稳 定 的 患 者 。 既 往 接 受 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 对62%的 专 家 经 验 性 抗 真 菌 治 疗 方 案 的 选 择 产生影响。

        集 落 刺 激 因 子 的 应 用

        基因重组人粒细胞-单核细胞(GM-)和 粒 细 胞(G-)集 落 刺 激 因 子(CSF)可 诱 导 造 血 干 细 胞 进 入 增 殖 周 期 ，促 进 粒 细 胞 增 生 、 分 化 成 熟 、由 骨 髓 释 放 至 外 周 血 液 ，并 能 增 强 粒 细 胞 的 趋 化 、吞 噬 和 杀 菌 活 性 ，且G-CSF 被 美 国 食 品 药 品 监 督 管 理 局(FDA) 获准用于化疗引起的中性粒细胞减少。

        已 有 研 究 证 实 ，增 加 G-CSF 可 缩 短 中 性粒细胞减少的时间，缩短抗菌药物的治疗 和住院时间，降低患者住院费用。根据患者 病 情 选 用 50 μg/m2 皮 下 注 射 每 天 一 次 ，或100~300 μg/天 皮 下 或 静 脉 内 滴 注 ，待 白 细 胞 回 升 后 酌 情 减 量 或 停 药 。 G-CSF 的 副 作 用有发热、寒颤和骨关节痛等。

        总 结

        肿 瘤 患 者 化 疗 后 中 性 粒 细 胞 减 少 合 并 感 染 率 较 高 ，病 情 危 重 ，因 此 要 求 医 生 根 据 临 床 特 点 针 对 患 者 首 先 进 行 个 体 化 危 险 评 估 ，及 时 有 效 地 合 理 选 择 治 疗 药 物 ，争 取 尽 早 有 效 促 进 中 性 粒 细 胞 恢 复 正 常 ，积 极 控 制 感 染 ，降 低 死 亡 率 。

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有一种低烧，血象不高，容易被医生忽略，就是癌症病人化疗后发低烧，因为升白针没有及时的打，白细胞水平低下，这样的病人是烧不高的，但是感染有可能很严重

对这个诊疗规范持怀疑态度，建议多参考下国外

qijizhou 发表于 2014-7-20  12:14
对这个诊疗规范持怀疑态度，建议多参考下国外

所有的规范只能作为参考。相对来说，国外的靠谱些，能值得信赖的专家并不多。

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