肠促胰素类降糖药的胰腺安全性探讨

关于肠促胰素类降糖药与胰腺癌及胰腺炎发生风险之间的关系，近几年随着相关研究结果的陆续公布，引起各方关注。

        GLP-1相关治疗的肿瘤风险需要引起关注

        2011年2月，基于美国食品药品管理局不良事件报告系统数据库(FDA AERS)中的资料， Butler等在Gastroenterology在线发表的文章指出，与对照组(其他糖尿病治疗药物)相比，患者应用肠促胰素类药物(西格列汀和艾塞那肽)后，胰腺炎和胰腺癌发病率均显著升高1 。虽然该研究采用的FDA AERS数据库具有样本量大、独立于企业、开放存取等优势，但也有数据录入有限、参与者受多种混杂因素影响等劣势。研究者认为：“根据FDA数据进行的分析，目前并不能确认基于GLP-1的治疗会导致胰腺炎、胰腺癌和甲状腺癌，而只是提出了一种需要深入研究的潜在关联”。

        2013年3月， Butler团队在Diabetes在线发表的一项人类供体胰腺标本的组织病理学研究2 ，对8例接受过基于GLP-1药物(其中西格列汀7例，艾塞纳肽1例)治疗的T2DM患者的胰腺组织进行分析发现，基于GLP-1药物治疗的患者中，胰腺重量增加、胰腺外分泌细胞增殖加速、胰腺上皮内成瘤(PanIN)病变增多。此外，在7例西格列汀治疗的患者中，有3例存在表达胰高糖素的微腺瘤，1例存在表达胰高糖素的神经内分泌肿瘤。提示基于GLP-1药物可能增加胰腺肿瘤的发生风险。有研究者发表述评指出，该研究在研究设计方面存在局限性，无法排除各种重要混杂因素的影响，研究结果出现偏倚的机会较大3 。

        2013年2月25日Singh等在JAMA杂志在线发表文章表明：GLP-1类似物治疗2型糖尿病或可导致急性胰腺炎风险4 。作者指出：治疗组和对照组相比，在合并症和胰腺炎危险因素(如脂血症、饮酒、胆结石、肥胖)之间存在不平衡，因此可能会影响胰腺炎风险的统计分析。AACE和ADA对此发表联合声明：该研究是来自管理数据库的回顾性研究，不如前瞻性的随机对照的临床药理试验可靠，后者是评价药物治疗的金标准5 ；对此，有研究者强调：需要更多的前瞻性对照的临床研究来进一步分析，应科学理智客观对待这类研究;如果患者确实有顾虑或者控制血糖方面有问题，建议与主治大夫进行沟通，在医生指导下维持或修改治疗方案6 。

        GLP-1相关治疗并未增加肿瘤风险

        2013年9月，针对SAVOR试验提供的所有胰腺炎疑似病例，独立于SAVOR研究申办方和研究人员之外的医学专家委员会进行的独立审查和判定表明，沙格列汀和安慰剂组胰腺炎发生频率都较低(0.3%)，且出现急性或慢性胰腺炎的患者人数也相近(P=0.77) 7。沙格列汀组出现5例胰腺癌，而安慰剂组出现12例(P=0.095)。沙格列汀未增加SAVOR研究中的2型糖尿病患者罹患胰腺炎或胰腺癌风险。

        2014年2月，FDA和EMA在新英格兰医学杂志上联合发表的最新评估报告显示，目前提供的数据并不能证实肠促胰素为基础的治疗和胰腺炎或胰腺癌之间有因果关系8 。FDA对肠促胰素类药物用于上市申请材料进行重新评估后发现，在1.8万健康动物中进行的250多项毒理学研究的显微镜检查结果未显示有明显的胰腺毒性作用或胰腺炎。EMA也对已在欧盟获批上市的肠促胰素类药物相关研究进行了类似的审查。此外，尽管动物试验中的用药剂量远远超过人体临床试验，但药物引起的胰腺肿瘤未在肠促胰素类药物治疗2年的大鼠和小鼠身上发现8。

        FDA审查的临床安全性数据包括200多项临床试验数据，涉及约4.1万名受试者，其中包括2.8万名女性。1.5万名受试者使用这类药物长达或超过24周，8500名受试者用药长达或超过52周。EMA进行了类似审查，包括获批肠促胰素类药物在欧盟进行的所有研究。在上市前的临床试验中，尽管不良事件总数较小，胰腺炎的发生率稍有差别8。

        在对多项与肠促胰素类药物胰腺安全信号有关的的数据进行审查后，FDA和EMA一致认为文献及媒体最近发布的有关肠促胰素类药物与胰腺炎或胰腺癌之间因果关系的断言与现有的研究证据不相符8。

        FDA和EMA对相关安全性指标和不良反应的调查仍在继续，但还需要继续对以心血管结局为主的临床试验及正在进行的临床试验中的胰腺炎及胰腺癌数据进行系统性分析(包括对临床试验的荟萃分析)，以进一步积累更多的安全性信息。不过，他们表示，目前肠促胰素类药物知识已在相关产品信息或标签中得到充分体现8。

        总之，现有的研究证据尚不足以证实GLP-1相关治疗增加胰腺癌及胰腺炎的发病风险。

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