蜱传性莱姆病的临床诊治

蜱传性莱姆病的临床诊治
2014-06-29 22:41 来源：丁香园 作者：lucky-snake 字体大小：     
　　在2014年5月出版的NEJM上，来自耶鲁大学医学院的Shapiro博士发表了一篇有关莱姆病的文章。文章从一个临床病例出发，对支持各种诊治策略的证据以及现有的指南进行回顾，最后作者提出了对该病例的临床建议。现将内容编译如下。

　　美国康涅狄格州东南部的一名孕26周的32岁孕妇，于7月因出现皮损而至其医生处就诊。患者主诉疲乏、关节痛和头痛2天，左腋下皮疹1天。其生活在林区，并且经常在她的花园里工作。

　　6周前，她曾取下一只附着在她右侧腘窝的小蜱虫。体格检查显示，无发热。左侧腋窝有一直径7-8cm的椭圆形红斑样皮损，伴中央区红斑增强，未发现其他异常。这个病例该如何处理呢？

一、临床问题

　　莱姆病是一种由某种硬蜱传播的人畜共患传染病，在美国是最常见的法定报告的媒介昆虫源性疾病，主要由螺旋体，严格讲是伯氏疏螺旋体引起。在欧洲和亚洲，埃氏疏螺旋体、伽氏疏螺旋体和其他相关菌属连同伯氏疏螺旋体都可引起莱姆病。莱姆病最常见的体征是游走性红斑（图1A）。



图1A. 单一游走性红斑

游走性红斑最初通常为小的丘疹或斑疹，在蜱虫叮咬1-2周（范围3-32天）后出现，随后增大。皮损中央可有水疱或坏死（图1B）。



图1B. 水疱性游走性红斑

游走性红斑可能无症状的或有轻度瘙痒，罕有疼痛；如未给予治疗，皮损直径可能达到61cm或更大，且持续3-4周才能缓解。游走性红斑可发生于体表任何部位，常见部位包括腹股沟、腋窝、腰部、背部、腿部，儿童还可见于头部和颈部。

虽然游走性红斑被认为具有牛眼样外观，但约2/3的单个游走性红斑为均质性红斑或中央增强，周围没有无皮损区环绕。

在一些患者中，游走性红斑为无症状性，但许多患者有非特异性症状，包括疲乏、头痛、关节痛、肌痛，发热并不常见。游走性红斑样皮损也可能是南部蜱虫相关皮疹性疾病的体征，该疾病由美洲花蜱（美洲钝眼蜱）叮咬所致。

大部分（约80%）游走性红斑患者有单一皮损，但细菌可通过血液播散到其他部位的皮肤和皮肤以外的部位。早期播散性感染的最常见体征为多发性、小的游走性红斑（图1C）。



图1C. 多发性游走性红斑

血行播散的概率可能与感染的伯氏疏螺旋体的基因型特征相关。播散性莱姆病可能伴或不伴游走性红斑，其皮肤以外的症状包括神经系统疾病如颅神经（特别是面神经）麻痹和脑膜炎（类似无菌性脑膜炎），以及心脏炎，后者常表现为心脏传导阻滞。

关节炎（最常累及膝关节）是播散性莱姆病的晚期症状，发生于初始感染后的数周至数月；发生率占所有病例的不到10%，因为大多数患者接受了治疗，并且在疾病较早期获得治愈。

自从1991年美国使用莱姆病标准定义进行全国性监测以来，美国的莱姆病发生率不断增加。虽然在这个被动监测系统中漏报和多报均有发生，但每年报告的病例数从1992年的10000例增加到目前的25000-30000例。

每年的实际病例数可能高达300000例，大部分病例发生于新英格兰和大西洋中部地区，以及中西部州的北部地区（威斯康辛州和明尼苏达州）。

莱姆病在俄勒冈州的太平洋沿岸地区和加利福尼亚北部较少见。虽然莱姆病的地理分布仍较局限，但该病正在扩散中。莱姆病的发生率在5-14岁的儿童和中年人（40-50岁）中最高，男性略多于女性。

伯氏疏螺旋体的重要天然储存宿主是老鼠、金花鼠和其他小型哺乳动物，以及鸟类。鹿不是伯氏疏螺旋体的正常宿主，但在维持媒介昆虫蜱的生命周期中发挥重要作用。在美国中西部州的东部和北部地区，莱姆病仅通过肩突硬蜱（鹿蜱）传播，在美国西部地区则通过太平洋硬蜱传播。

这些蜱虫在其生命周期三个阶段（幼虫期、若虫期和成虫期）中的任一阶段仅吸血一次。它们通过叮咬感染动物获得伯氏疏螺旋体，并通过后续叮咬人类而传播感染。若虫期传播感染的几率最高，因为若虫在春天和初夏大量繁殖，并且体积小、难以发现。因此，游走性红斑的发生高峰出现于春季和夏季的数月中。

莱姆病的危险因素包括因职业或度假而接触流行区的田地和树林，以及户外活动如在林区附近的住宅从事园艺。硬蜱也是其他多种感染病原体的媒介昆虫，可导致伯氏疏螺旋体合并感染，其临床表现多样，从无症状的到重度和威胁生命的（表1）。虽然人们一直担心伯氏疏螺旋体的宫腔感染，但研究未发现先天性莱姆病的证据。

表1. 可能的合并感染




二、诊疗方案和证据

1.诊断

游走性红斑的诊断主要基于病史、疾病的特征性表现和莱姆病流行区的蜱虫接触史。鉴别诊断见表2.

表2. 游走性红斑的鉴别诊断


血清学检测对游走性红斑患者伯氏疏螺旋体感染的诊断往往帮助不大。建议采用双重血清学试验检测伯氏疏螺旋体抗体（先进行定量试验，通常采用酶联免疫吸附法测定伯氏疏螺旋体抗体浓度，如果结果阳性或可疑，则采用免疫印迹法检测）。

然而，在游走性红斑患者的疾病急性期，上述方法的敏感性低（在无感染播散证据的患者中阳性率仅为25%-40%）。

在播散性疾病患者中急性期检测阳性的比例较高，但假阴性结果仍常见（发生率多达50%）。即使是在抗生素治疗后的疾病恢复期，仍有相当一部分游走性红斑患者（无播散者中的一半，有播散者中的1/4）的检测结果阴性。推测原因可能是病原体的清除抑制了抗体反应。

采用ELISA法检测表达可变重要蛋白样序列的脂蛋白C6肽（C6VlsE）的抗体作为莱姆病任一阶段的单一检测方法，其敏感性和特异性与传统的ELISA法相似或更优，但其特异性劣于双重检测法。

双重检测法在早期播散性神经系统和心脏莱姆病患者（80%-100%）或有莱姆病晚期表现如关节炎的患者（接近100%）中敏感性较高。

已有研究者提出了其他检测方案如将C6VlsE ELISA作为传统ELISA的补充试验，但其检测早期莱姆病的敏感性仍不理想。虽然抗体检测在病程1个月或以上且未经治疗的患者中的敏感性和特异性佳，但这些检测不应作为感染几率较低人群（例如仅有一些非特异性症状如疲乏或疼痛）的筛查手段，因为这些患者中的阳性预测值较低。

和大多数感染一样，莱姆病的抗体产生后可能维持数年，这些抗体（IgM和IgG）的存在提示既往接触过病原体，但不一定有活动性感染。直接检测游走性红斑患者体内细菌的方法如血液或皮损活检标本培养，有时候还要结合聚合酶链反应方法，检测结果通常需要数周才能获得；因此，这些方法并不实用。

2.治疗

随机试验已经评估了多种治疗游走性红斑的抗生素。目前推荐的治疗方案总结于表3中。

表3. 莱姆病的治疗





在这些试验中，采用多西环素、阿莫西林或头孢呋辛酯的治愈率（定义为症状和体征在治疗结束后迅速完全缓解）约为90%。除极少数例外，未治愈的患者仅持续存在非特异性症状，如疲乏或关节痛。

如果患者对上述所有药物都存在禁忌，则可选择大环内酯类（如阿奇霉素、克拉霉素或红霉素），但这些药物的疗效略差，治愈率约为80%。

大多数试验评估了14或21天的治疗。在一项随机、双盲、对照试验中，180例游走性红斑患者接受多西环素治疗10天或20天，或者接受头孢曲松单剂随后多西环素治疗10天。在任何一次随访评估（20天以及3、12和30月）中，3组的结果指标（临床治愈和神经认知测试结果）均无显著差异。

在另一项随机对照试验中，140例早期播散性莱姆病患者（几乎占多发性游走性红斑患者的全部）接受头孢曲松治疗14天或多西环素治疗21天，两组的治愈率亦未见显著差异。尚未报道伯氏疏螺旋体对目前推荐的抗生素耐药。第一代头孢菌素类如头孢氨苄治疗莱姆病无效。

约15%的患者在接受推荐的抗生素治疗后24小时内出现类赫氏反应（体温升高、肌痛和关节痛），可能与螺旋体溶解释放循环毒素增加有关。该反应可于24-48小时内缓解，无严重后果。非甾体抗炎药可缓解该反应引起的症状。

3.预防

虽然避免进入蜱虫感染区域是预防莱姆病的最佳方法，但职业和度假活动以及住宅靠近林区常使这种禁令不切实际。应用含至少20%浓度避蚊胺（DEET）的杀虫剂或穿长裤和衬衣是预防蜱虫叮咬的有效方法。接触后2小时内沐浴也可能有效，因为蜱虫完全附着需要耗时2小时以上。

建议定期检查衣物和全身皮肤，如发现蜱虫即清除。通过喷洒杀螨剂减少住宅的蜱虫数量、使用含浸泡过杀虫剂氯菊酯的棉花球的管子以及清除落叶可能有助于降低风险。一种预防人类莱姆病的疫苗因销量差而被撤出市场，目前无法购买到，但新的疫苗正在研发中。

伯氏疏螺旋体生活在蜱虫的中肠内。当蜱虫在吸血期吸饱血后，细菌复制并迁移至蜱虫的唾液腺，由此可以被注射入宿主。伯氏疏螺旋体传播至人类的研究与动物研究相一致，显示通过感染的若虫传播通常仅发生于附着36-48小时后，通过成虫传播则需要更长时间（48小时及以上）。

一项在被若虫叮咬且吸血期可被评估的受试者中开展的研究比较了多西环素和安慰剂，如果蜱虫吸血达72小时或更长时间，安慰剂组发生游走性红斑的风险为25%（12次叮咬中有3次），如果蜱虫吸血不到72小时，则风险为0%（48次叮咬中有0次）。

从人身上取下的近75%的鹿蜱吸血不超过48小时。因此，即使在莱姆病高度流行地区，察觉叮咬后传播疾病的风险很低（1%-3%）。

未察觉的叮咬后传播疾病的风险可能增加，因为未察觉的叮咬更有可能让蜱虫吸饱血。由于再次叮咬很常见（可能未被察觉），因此察觉一次蜱虫叮咬是存在蜱源性疾病发生风险的指征。对被鹿蜱叮咬过的个体进行常规血清学检查没有帮助。

一项针对12岁及以上人群的随机对照研究中，在取下一只鹿蜱后72小时内给予单剂200mg多西环素，其预防莱姆病的有效率达87%。一项荟萃分析显示，需要治疗50名被鹿蜱叮咬的人来预防1例游走性红斑病例，因此不常规推荐抗生素预防，但对于取下一只吸饱血的鹿蜱若虫的个体，可能需要给予抗生素预防。

应安慰焦虑的患者，告知莱姆病的风险非常低，如果发生了，治疗很有效。虽然检测蜱虫体内伯氏疏螺旋体的分子方法有很高的敏感性，但这些方法对预测被伯氏疏螺旋体阳性蜱虫叮咬个体发生莱姆病风险的意义尚不明确，没有证据显示该方法有用。

三、尚不确定的领域

在接受莱姆病推荐治疗的少数患者中，客观体征缓解，但主观症状如疲乏、关节痛和肌痛可持续数周、数月或更长时间。如果这些症状持续时间不超过6个月，则被归为莱姆病后症状，如果持续6个月或以上，则被归为莱姆病后综合征。这一问题的原因和发生率尚不清楚。这些非特异性症状在无莱姆病的人群中很常见。

在仅有非特异性症状的患者中采用血清学试验检测莱姆病的阳性预测值低，因此由血清学试验假阳性结果导致的误诊很常见。此外，有关“慢性”莱姆病的定义不明，也没有科学证据证实其存在，然而互联网上大量对“慢性”莱姆病的宣传和错误信息可能使部分患者对疾病的预后产生焦虑，并且可能影响治疗效果的评估。

对于发生2次或以上（常间隔数年）游走性红斑的患者，有研究显示每次发生是由不同菌株引起的，表明是再感染而非原始菌株感染的持续。多项细致开展的安慰剂对照随机试验在接受莱姆病治疗后仍有持续性主观症状的患者中评估了延长抗生素治疗的作用，结果显示获益很少或无，而不良反应的发生风险增加。

鉴于此，在经常规治疗后莱姆病客观体征获得缓解的患者中不推荐针对主观症状延长抗生素治疗。需要考虑这些持续性症状的其他原因。在大多数此类患者中，非特异性症状可随时间的推移而缓解，无需给予额外的抗生素治疗。

四、指南

美国感染病学会已经发布了莱姆病治疗指南，与其他专业组织发布的指南相似，包括美国神经病学会和欧洲国家的专业学会。本文中的推荐与这些指南一致。

五、结论和推荐

插图中描述的患者皮损符合游走性红斑，该患者曾在6周前取下一只附着于身体其他部位的蜱虫。作者建议该患者服用阿莫西林500mg，每天3次，共14天，因为孕妇禁用多西环素。此外，作者向她保证治疗效果会很好，文献从未报道过先天性莱姆病，并劝告她谨防互联网上的错误信息。

即便6周前取下的蜱虫是一只吸饱血的鹿蜱若虫，也不需要进行药物预防，因为仅多西环素显示出作为药物预防的有效性。由于之前察觉的蜱虫是在1个多月前被取下的，且蜱虫叮咬部位与目前游走性红斑发生部位不同，因而此病可能与蜱虫叮咬无关，如果当时给予药物预防也无法避免其发生。

六、莱姆病的临床重点总结

1.游走性红斑通常不表现为中央区无皮损，大多数为均质性红斑或中央区红斑增强。

2.对游走性红斑患者，不常规进行抗体检测，因为早期感染检测的敏感性低。

3.采用多西环素、阿莫西林或头孢呋辛治疗早期莱姆病是安全且非常有效的。

4.单剂200mg多西环素治疗可降低被肩突硬蜱叮咬个体发生莱姆病的风险；然而，该方法不作为常规应用（因为即使在疾病流行区，蜱虫叮咬传播疾病的风险很低），并且禁用于孕妇和8岁以下的儿童。

5.没有证据显示接受莱姆病治疗且有持续性非特异性症状（如关节痛和疲乏）的患者存在持续性感染；延长抗生素治疗的风险大于获益。

信源地址：http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1314325

编辑： infect002
http://infect.dxy.cn/article/78968

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