《中华麻醉学杂志》对羟乙基淀粉的系列点评

《中华麻醉学杂志》对羟乙基淀粉的系列点评


       今年第3期《中华麻醉学杂志》刊登了系列文献，系统介绍了羟乙基淀粉事件的始末并提供了学界专家对羟乙基淀粉临床使用的建议和证据。特予以转载，希望对您理性看待临床争论有所帮助。-----华医网

以下观点均转自《中华麻醉学杂志》2014年3月第34卷第3期



       编者按：自2012年有关羟乙基淀粉溶液在治疗脓毒症病人2个大型RCT研究和四篇meta分析论文发表以来，在麻醉学界引起了广泛争议。而近期国内某些网站在其微博和微信上，断章取义地转载相关信息，并随意、片面地夸大其毒副作用，这不仅导致相当一部分医务工作者，尤其是基层医务工作者，在容量治疗中使用羟乙基淀粉溶液的困惑，更严重的是微博和微信的读者，还有相当比例是非医务工作者，对缺乏医学专业知识的大众，如此片面、毫无监督地宣传，无异于妖言惑众。作为我国麻醉学界的学术媒体，有责任，有义务全面、客观地报道有关情况。鉴于此，《中华麻醉学杂志》编委会组织国内外容量治疗方面有影响力的专家撰写了针对性的论文，从本期开始进行系列报道，期望能为广大医务工作者理性对待羟乙基淀粉溶液，提供有益的参考。




羟乙基淀粉的争论


吴新民


        羟乙基淀粉（HES）用于临床预防和治疗低血容量已近六十余年，对羟乙基淀粉的优缺点及其临床应用始终为业界所关注，近年来有学者就羟乙基淀粉在内的液体对重症患者肾脏功能和死亡率影响的研究结果进行了荟萃分析，欧洲某药品监管机构还提出了在欧洲暂停授权允许使用羟乙基淀粉的建议。应该如何看待对使用羟乙基淀粉的争论，世界上主要国家是如何规范羟乙基淀粉的临床应用，对此简要地加以说明。


        一、清除羟乙基淀粉研究中的作假文章


        德国原Klinikum Ludwigshafen Hospital 麻醉科的Boldt J教授自1999年以来发表了115篇论文，这些论文基本上是涉及羟乙基淀粉，主要是万汶（6%HES130/0.4）的临床研究，后经查证其中90篇没有去申请得到该院伦理委员会批准或根本就没有进行临床研究，成为学术界的造假“典范”.加拿大的一些专家Zarychanski R等为清除Boldt J的某些造假结果所可能产生的羟乙基淀粉临床应用的错误结论，2013年2月22日发表了一项对38个涉及羟乙基淀粉和晶体液、白蛋白及明胶比较研究的荟萃分析（1），包括10,880例重症患者。结果显示，与其他液体相比，接受羟乙基淀粉的重症患者死亡率危险比（RR）1.07（95%CI1.00~1.14），肾功能衰竭RR为1.27（95%CI1.09~1.47），去除Boldt J 的7篇（590例）造假文章后，死亡率RR为1.09（95%CI1.02~1.17），肾功能衰竭RR为1.32（95%CI1.15~1.50）。同时，关于羟乙基淀粉存在的问题在丁香园网站上得到了关注，2013年4月9日丁香园网站发表了《再见，Boldt教授！再见，羟乙基淀粉！》唱衰羟乙基淀粉的文章。


        二、欧美等主要国家规范使用羟乙基淀粉的意见


        1、欧洲药品管理局的意见


        2013年6月14日欧洲药品管理局（EMA）的下属机构 ---- 欧洲药物警戒评估委员会（PRAC）基于近期发表的VISEP（2）、6S（3）和CHEST（4）前瞻性、多中心、随机和对照临床研究的结果，提出羟乙基淀粉风险超过其获益，建议在欧洲暂停其使用。PRAC的上级主管部门EMA要求广泛收集相关羟乙基淀粉的研究结果和专家意见，尽快做出最后关于羟乙基淀粉是否允许继续在临床使用的决定。


        VISEP研究是2008年发表的德国18所医院观察537例重症脓毒症患者容量治疗（10% HES 200/0.5或乳酸林格氏液）和强化胰岛素治疗的临床疗效，主要结果显示，90天死亡率HES组似高于乳酸林格液组（41% vs. 33.9%, p=0.09），肾脏替代治疗（RRT）HES组显着高于对照组（31% vs. 18.8%, p=0.001）。


        6S研究发表于2012年，是北欧26家医学中心ICU共同完成的斯堪的纳维亚羟乙基淀粉（6% HES 130/0.42）或对照液体醋酸林格液用于重症脓毒症或脓毒性休克的临床研究，共观察了800例患者，主要结果显示，90天死亡率羟乙基淀粉组高于醋酸林格液组（51% vs. 43%, p=0.03），RRT羟乙基淀粉组高于对照组（22% vs. 16%, p=0.04）。


        CHEST研究同样是发表于2012年，为大洋洲32家医学中心完成的羟乙基淀粉（6%HES 130/0.4）或生理盐水用于重症患者液体复苏的疗效比较，共观察了7,000例重症患者，主要结果显示，90天死亡率HES组与生理盐水组无显着差别（18% vs. 17%, p=0.26），RRT羟乙基淀粉组高于生理盐水组（7% vs. 5.8%, p=0.04）。


        对于VISEP、6S和CHEST研究，虽然有一定数量的专家学者指出了其中研究观察存在的一些问题以及质疑其观察结论的临床指导意义，但是不难看出在不同的国家、不同的地域，使用了不同浓度、不同体外平均分子量、不同羟乙基取代级的羟乙基淀粉给予重症脓毒症患者，都能够不同程度地损伤这类患者的肾脏功能，使得需要肾脏替代治疗的患者的比率明显增加，似乎会增加这类患者的死亡率。但是仅凭这3个研究和相关荟萃分析，就断然提出对于所有患者羟乙基淀粉皆为风险大于获益，难免过于片面和武断。


        因此，PRAC建议停止继续授权羟乙基淀粉在欧洲销售意见的发表，引起了麻醉学界、重症医学界等相关医师的高度关注。欧洲麻醉医师学会代表欧洲37个国家5万名医师发表声明称，多年来使用HES来补充血容量，稳定血流动力学，治疗了数以千万计的患者，挽救了无数的生命。并且提出关于羟乙基淀粉的几个研究（VISEP、6S和CHEST）以及几个荟萃分析在方法学上是有缺陷的，同时明确要求欧洲药品监管的权威机构在作出最终决定前应充分考虑已发表的关于羟乙基淀粉临床应用大量文献的结论，特别是最新发表的羟乙基淀粉用于非脓毒症手术患者的研究结果，以及欧洲麻醉学会内该领域的专家意见。


        2010年Anesthesiology发表了6%羟乙基淀粉130/0.4和5%白蛋白用于体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照研究，结果显示，两组患者的失血量和输血量、包括血栓弹力图各项参数的凝血功能指标和炎症因子均无显着差异，表明使用一定剂量的羟乙基淀粉对凝血功能影响与白蛋白类似（5）。


        2011年 在Circ J上发表了6%羟乙基淀粉130/0.4和晶体液用于体外循环心脏直视手术的前瞻性、随机、对照研究，羟乙基淀粉最大输入量30ml/kg,结果显示两组患者的失血量和输血量，凝血功能指标、血栓弹力图各项参数等均无显着性差异（6）。


        2013年Anesthesiology发表了非脓毒症手术患者接受羟乙基淀粉（6% HES130/0.4）与其他胶体液或晶体液随机、对照试验（RCT）的荟萃分析，其中包括4,529例患者的59项研究结果显示，和其他胶体液或晶体液相比，羟乙基淀粉不增加手术患者死亡率；包括3,389例患者的39项研究结果显示，羟乙基淀粉对患者肾脏功能无不良影响，不增加血肌酐水平和肾脏替代治疗患者比例；包括3,280例患者的38项研究结果显示，羟乙基淀粉不增加手术失血量，不增加输血量，即对凝血功能不产生明显不利影响（7）。


        2013年JAMA发表了一项法国、比利时、北非和加拿大57家医疗中心ICU十年（2003年到2012年）涉及4,857例非脓毒性休克的低血容量休克患者液体治疗多中心、随机，开放、疗效盲法评估的临床研究，结果显示，28天内死亡率包括羟乙基淀粉在内的胶体液与晶体液间无明显差别，而90天内死亡率胶体液组显着低于晶体液组，无机械通气和无血管活性药物的存活天数胶体液组显着多于晶体液组，肾替代治疗两组间无明显差别（8）。


        不难看出手术和创伤患者与脓毒症患者，因其血管内的容量状态、心血管功能（低排高阻还是高排低阻）、毛细血管渗漏程度、受累器官数和其功能状态、全身炎性反应程度和疾病持续时长等病生理改变明显不同，表现出对羟乙基淀粉不同的治疗效果。给予包括羟乙基淀粉在内的溶液，始终维持大手术和严重创伤患者血容量正常，氧输送量正常，保证组织灌注和氧合良好，维持包括肾脏在内的各器官功能正常，才可能保证手术治疗和抢救成功。


        鉴于麻醉学会专家们的意见以及最新研究结果，2013年10月11日EMA分布了PRAC的最新意见，认为羟乙基淀粉注射液不能够再被用于脓毒症、烧伤和重症患者，因为其具有增加这类患者肾脏损伤和死亡率的风险，不过可以继续被用于因为急性失血的低血容量患者，但不应使用超过24小时，要注意使用后监测肾脏功能是否有异常改变。


        2、美国食品药品管理局的意见


        长期以来在北美围术期主要使用晶体液预防和治疗低血容量，所选用的胶体液羟乙基淀粉是高分子量的羟乙基淀粉（450/0.7）注射液，即体外平均分子量为45万D,2007年新一代中分子量羟乙基淀粉--万汶（6%羟乙基淀粉130/0.4 - 0.9%氯化钠注射液）获准在美国上市。


        2013年6月24日美国食品药物管理局（FDA）对羟乙基淀粉的使用发出黑框警告：（1）不要给成人危重患者使用，包括败血症和ICU患者；（2）肾功能不全者避免使用；（3）出现肾功能损伤应停用；（4）已有相关病例显示，使用后90天仍需要肾脏替代治疗，因此，用后应持续监测肾功能至少90天；（5）体外循环心脏手术患者应避免使用；（6）一旦出现凝血功能障碍，应立即停用。


        2013年10月29日获准在美国上市的万汶修改后的说明书为：应根据患者的失血情况、血流动力学状态和血液稀释度决定每日给予万汶的剂量和速度，必要时可以重复给予数日。


        同时在修订后的说明书中明确了使用万汶的禁忌症为：（1）因可能增加死亡率和肾替代疗法的风险，不给予包括脓毒症的重症患者；（2）不给予严重肝脏疾病的患者；（3）不给予已知对羟乙基淀粉过敏的患者；（4）不给予容量过荷的患者；（5）不给予存在凝血或出血疾病的患者；（6）不给予与低血容量无关的无尿或少尿患者；（7）不给予透析患者；（8）不给予严重高钠或高氯患者；（9）不给予颅内出血患者。


        2、加拿大卫生当局意见


    加拿大卫生当局提出羟乙基淀粉不应用于容量过荷，特别是肺水肿或充血性心力衰竭患者、脓毒症患者、与低血容量无关的无尿或少尿患者、严重肝病患者、正在透析患者、严重高钠或高氯患者、已知对羟乙基淀粉过敏患者和颅内出血患者。


        3、澳大利亚健康与药品管理局意见


    澳大利亚健康与药品管理局强调使用羟乙基淀粉需要注意：出现肾功能损伤、凝血障碍时应停止使用，在其他治疗失败后才应该将其用于ICU患者。


        4、日本药品食品管理局意见


        1974年日本开始使用羟乙基淀粉（70/0.5）治疗低血容量，至今没有出现由此引起的肾功能损害和死亡，即使将其给予包括严重败血症的重症患者，也没有发现肾脏功能损害或死亡 .2013年3月万汶获批进入日本市场。2013年9月根据国际上完成的羟乙基淀粉临床研究和PRAC的意见，日本药品食品管理局在万汶的说明书里明确加上了对于包括严重脓毒症的重症患者，羟乙基淀粉可能会引起肾功能损害，给予该液体后，需要监测肾功能至少90天的意见。


        三、我国临床麻醉和创伤救治中需要羟乙基淀粉


        由于血源短缺，输血费用昂贵并可引起免疫抑制、相关肺损伤，以及传播血源性疾病，因此，只有在有明确输血指征时才会使用血源制品（全血、浓缩红细胞、血浆和白蛋白）来补充血容量。我们需要使用人工血浆代用品羟乙基淀粉和明胶，才能够确保大手术和严重创伤患者血容量正常。


        羟乙基淀粉应用于临床麻醉和创伤患者已近六十年了。早年在我国使用国产的706代血浆，即羟乙基淀粉（70/0.6），1999年德国羟乙基淀粉（贺斯 200/0.5）进入我国，近十多年来盈源和天晴宁等国产羟乙基淀粉相继问市。至今包括我国在内，羟乙基淀粉已经被用于数千万计的患者，挽救了无数的生命，充分显示了其维持血容量效果持久，过敏反应发生率低，副作用小的特点，成为大手术和创伤患者救治时不可或缺的药品。


        四、羟乙基淀粉130/0.4氯化钠液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏液


        羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏注射液均为最新一代羟乙基淀粉溶液，体外平均分子量为130,000D（110,000~150,000D），羟乙基取代级0.4（0.38~0.45），C2/C6是9:1.羟乙基淀粉130/0.4氯化钠溶液pH4.0~4.5,渗透浓度308mOsmol/L.应根据失血量和速度、血流动力学状态以及血液稀释度决定给予剂量和速度， 每日用量成人不应超过50ml/kg,2岁以下儿童不应超过16/kg,2~12岁儿童不应超过36ml/kg,12岁以上儿童剂量与成人相同。输注羟乙基淀粉130/0.4氯化钠溶液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏液后能够维持相同容量的循环血容量达至少6小时，输注的羟乙基淀粉分子量小于60,000D直接经肾脏排出，大分子量羟乙基淀粉经α-淀粉酶分解成小分子量后逐渐经肾脏排出，72小时内65%的羟乙基淀粉经肾脏排出。


        羟乙基淀粉130/0.4氯化钠溶液和羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏液主要的不良反应是引起凝血障碍，引起包括脓毒症的重症患者肾脏损害，甚至导致其死亡。渗透性肾功能衰竭是包括羟乙基淀粉在内的胶体影响肾功能的病生理学基础，决定尿液生成的肾小球滤过率（GFR）受制约于胶体压差（pD）[GFR=Kf×（DP-pD）],任何非滤过胶体物质在血浆中的蓄积，均可能导致肾小球滤过的下降，甚至停止，当胶体液浓度较高，体内分子量较大，其在血浆中蓄积时，导致胶体渗透压升高的危险性较大；机体脱水，静水压明显减少时，肾小球滤过明显减少，可能完全停止，老年、脓毒症患者和大量给予羟乙基淀粉时，更易出现肾脏功能损害


        羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏注射液pH5.5~6.5,渗透浓度286mOsmol/L,不像羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液仅含Cl-1154mmol/L,Na+1154mmol/L,而是含有更接近血浆成分的电解质，Na+1137mmol/L,Cl-1110mmol/L,醋酸盐34mmol/L,Mg+21.5mmol/L,K+14.0mmol/L.大量输注（>2000ml）羟乙基淀粉130/0.4氯化钠注射液，易产生高氯性酸血症，并减少肾动脉平均血流速率，抑制肾皮质的功能，使出尿时间明显延长，减少尿量。输注羟乙基淀粉130/0.4醋酸林格氏注射液在有效维持血浆容量的同时，可以避免可能出现的高氯性酸血症和对肾脏的不利影响，从而更好地维持酸碱平衡、维持凝血功能正常、维持肾脏功能、更少出现术后恶心和呕吐。


        羟乙基淀粉临床应用时，我们必须严格掌握适应证和禁忌证、用法用量及注意事项。合理应用，造福我们的患者。

正是我想要的内容，谢谢分享！