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药物警戒快讯 2014年6月16日 第6期（总第134期）
内容提要 美国修订丙戊酸缓释胶囊说明书加强风险警告 英国警示肿瘤坏死因子-α抑制剂的结核病重新激活风险 加拿大警示硫唑嘌呤及巯嘌呤肝脾T细胞淋巴瘤风险 美国警示硬膜外注射皮质类固醇的神经系统损害风险 欧盟不推荐肾素-血管紧张素系统药物的联合使用 欧盟建议限制使用多潘立酮 欧盟发布2013年药品不良反应监测报告
| 国家药品不良反应监测中心 国家食品药品监督管理局药品评价中心 http://www.cdr.gov.cn |
美国修订丙戊酸缓释胶囊说明书加强风险警告 2014年3月，美国食品药品管理局（FDA）发布丙戊酸缓释胶囊（商品名：Stavzor）说明书修订信息，将严重肝毒性加入了黑框警告。在此前（2013年6月）的修订中，还对丙戊酸的致畸风险、宫内暴露后子代智商（IQ）降低风险进行了警告。相关警告和注意事项的修订如下： 黑框警告 肝毒性 普通人群接受丙戊酸及其相关药物已有发生肝衰竭并导致死亡的病例。这些事件通常在治疗最初的六个月内发生。在发生严重肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状，如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中也可能引发癫痫。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行血清肝功能检查，并在此后定期检查，尤其是治疗的最初6个月内。 两岁以下儿童发生致死性肝毒性的风险显著增加，尤其是接受多种抗惊厥药、有先天代谢异常疾病、有重度癫痫伴智力低下以及器质性脑疾病的患者。此类患者在使用丙戊酸时应该非常谨慎，并作为单药治疗确保治疗的获益应大于风险。致死性肝毒性的发生率在老年人群中逐步降低。 有线粒体疾病的患者：在由线粒体DNA聚合酶γ（POLG）基因突变引起的遗传性神经代谢综合征（如Alpers Huttenlocher综合征）患者中，丙戊酸诱导急性肝衰竭和造成死亡的风险增加，丙戊酸禁用于已知有POLG突变所致线粒体疾病的患者和临床上怀疑有线粒体疾病的两岁以下儿童。临床上怀疑有遗传性线粒体疾病的两岁以上患者，只有当其他抗惊厥药治疗失败后方可使用丙戊酸。更大年龄组的患者在丙戊酸治疗期间应通过定期临床评估和血清肝功能检查来密切监测急性肝损伤的发生。应按照目前的临床实践进行POLG突变筛查。这些事件通常在治疗的最初六个月内发生。在发生严重或致死性肝毒性之前可能会出现一些非特异性症状，如全身不适、乏力、嗜睡、面部浮肿、厌食和呕吐。在癫痫患者中，也可能发生癫痫发作。应密切监测患者这些症状的发生。治疗前应进行肝功能检查，并在此后应定期进行检查，尤其是治疗的最初6个月内。 胎儿风险 丙戊酸可引起严重的先天畸形，尤其是神经管缺陷（如脊柱裂）。此外，在宫内暴露后，丙戊酸可引起智商（IQ）评分降低。因此，丙戊酸禁用于妊娠期预防性偏头痛的治疗。在妊娠期只有当其他药物未能控制其症状，或者因其他原因不可接受其他药物时，该药方可用于癫痫或双相情感障碍的治疗。 警告和注意事项 宫内暴露后IQ降低 ● 在宫内暴露后，丙戊酸可引起智商评分降低。已发表的流行病学研究表明：宫内暴露于丙戊酸的儿童的认知测试分数比宫内暴露于其他抗癫痫药或未暴露于抗癫痫药的儿童低。 在有生育能力的女性中的使用 ● 由于在妊娠早期可能会发生智商降低和严重先天性畸形（包括神经管缺陷）的风险，因此除非对患者的疾病治疗必不可少，否则丙戊酸不应用于有生育能力的女性。尤其是当丙戊酸用于治疗不会导致永久性伤害或死亡的疾病时（例如偏头痛），更需要了解上述情况。在使用丙戊酸期间，女性应该使用有效的避孕方法。应该为准备妊娠的女性提供有关妊娠期间使用丙戊酸的风险-获益的指导，并考虑替代治疗方案。 ● 为了防止癫痫大发作，丙戊酸不应突然停药，因为突然停药可诱发癫痫持续状态，造成母体和胎儿缺氧并危及生命。 ● 有证据表明，受孕前和妊娠头三个月期间补充叶酸能减少一般人群发生先天性神经管缺陷的风险。目前尚不知晓接受丙戊酸的女性补充叶酸是否会降低其后代的神经管缺陷或智商下降的风险。对于接受丙戊酸的患者，应建议在受孕前和妊娠期间常规膳食补充叶酸。 （美国FDA网站）
英国警示肿瘤坏死因子-α抑制剂的结核病重新激活风险 英国药品和健康产品管理局（MHRA）在2014年4月发布的《药物安全更新》（Drug Safety Update）中警示，在肿瘤坏死因子-α抑制剂（TNF-α）治疗期间，结核病或潜伏性结核病重新激活的风险增加，可能导致死亡。建议在使用该药治疗前筛选患者，并进行密切监测。 肿瘤坏死因子-α抑制剂（Tumour necrosis factor alpha inbibitors）是一种生物药，能够阻断促炎细胞因子TNF-α。英国授权的TNF-α抑制剂包括阿达木单抗、赛妥珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利西单抗。TNF-α抑制剂在英国获批用于治疗炎性和自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、Crohn氏病、溃疡性结肠炎、银屑病及银屑病性关节炎。 TNF-α在炎症形成过程中起重要作用，并参与自身免疫以及对抗感染的免疫反应，抑制TNF-α会增加患感染性疾病风险，也会增加潜伏性结核病重新激活的风险。在大规模观察性研究中已证实使用TNF-α抑制剂治疗的患者中结核病的风险增加。现已收集较多相关病例为肺外结核，表现为局部或播散性疾病。最新报告的1例病例，一名接受TNF-α抑制剂治疗的患者死于结核病，但其治疗前未被诊断出患有结核病。 MHRA建议在开始TNF-α抑制剂治疗前筛选患者的活动性和潜伏性结核病，评估内容包括：既往可能与结核病接触的详细病史；任何免疫抑制剂治疗史；结核菌素皮肤试验；胸片。评估的结果在患者警示卡上记录。对于确诊为患有活动性肺结核或其他重度感染病的患者禁止使用TNF-α抑制剂；对于诊断为潜伏性结核病或疑似潜伏性结核病，应在感染治愈后方可使用TNF-α抑制剂治疗。同时在治疗前、治疗期间和治疗后密切监测感染性疾病（包括结核病）患者。医生应注意结核菌素皮试结果假阴性的风险，尤其是重症或免疫功能低下的患者。以上情况请咨询结核病治疗专科医生，并认真评估TNF-α抑制剂治疗的效益风险平衡。MHRA将继续通过黄卡计划接收TNF-α抑制剂治疗患者的结核病报告，包括死亡病例报告。 给患者的建议 l 告知所有患者，在TNF-α抑制剂治疗期间和治疗后若发生结核病的症状（如持续咳嗽、体重减轻、低烧），应该寻求医生的意见。 l 给予接受TNF-α抑制剂治疗的患者一张患者警示卡，其中包括结核病和其他感染性疾病的风险信息。 （MHRA网站）
加拿大警示硫唑嘌呤及巯嘌呤肝脾T细胞淋巴瘤风险 2014年3月26日加拿大卫生部（Health Canada）发布警示信息，使用嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤或巯嘌呤可导致肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）的发生。 硫唑嘌呤被批准用于治疗成人类风湿性关节炎和辅助预防肾移植排斥，巯嘌呤被批准用于治疗白血病。以上两种药物在单药疗法治疗的炎症性肠病（IBD）患者中报告了致肝脾T-细胞淋巴瘤病例（包括死亡）。肝脾T-细胞淋巴瘤（HSTCL）是一种罕见的、侵袭性并常致命性癌症。 至2013年11月30日，加拿大卫生部共收到2例使用巯嘌呤时发生的HSTCL病例（其中1例死亡）和4例使用硫唑嘌呤时发生的HSTCL严重病例（其中3例死亡）。加拿大卫生部未批准硫唑嘌呤或巯嘌呤单药疗法治疗炎症性肠病（IBD）的适应症，现已对药品说明书进行了更新。要求医生应与患者讨论治疗的风险与效益经评估后使用，接受硫唑嘌呤或巯嘌呤治疗的患者，如发生任何HSTCL或者其他严重的、非预期的不良反应病例都应向Triton制药有限公司或加拿大Teva有限责任公司以及加拿大卫生部报告。 （Health Canada官方网站）
美国警示硬膜外注射皮质类固醇的神经系统损害风险 2014年4月23日，美国食品药品管理局（FDA）发布警告：脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇可能导致罕见但严重的不良事件，包括失明、脑卒中、瘫痪和死亡。给予注射的目的是治疗颈部和背部疼痛以及四肢放射状疼痛。FDA要求注射用皮质类固醇的药物标签增加警告来描述这些风险。患者应该与医疗保健专业人士讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益和风险，以及其他可能的治疗的获益和风险。 通常使用注射用皮质类固醇来减少肿胀或炎症。脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇已普遍使用数十年，然而，尚未确立这些药物此项用途的有效性和安全性，FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。当意识到医疗专业人员关注硬膜外注射皮质类固醇和严重神经系统不良事件的风险时，FDA开始调查此安全性问题，包括审查FDA不良事件报告系统数据库和医学文献中的病例。严重不良事件包括死亡、脊髓梗死、截瘫、四肢瘫、皮质盲、脑卒中、癫痫发作、神经损伤和脑水肿。许多病例在时间上与注射皮质类固醇相关，不良事件发生于皮质类固醇注射后数分钟内至48小时。在一些病例中，通过磁共振成像或计算机断层扫描确认诊断了神经系统不良事件。许多患者未痊愈。 为了提高医学界对硬膜外注射皮质类固醇的风险意识，FDA召集一个专家小组，包括疼痛管理专家，以帮助明确此类注射的技术，减少可预防的伤害。当最终确定时，将发布专家小组的建议。FDA计划在2014年年底召开由外部专家组成的咨询委员会会议，讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益风险，以确定是否需要进一步的FDA措施。 可注射用皮质类固醇包括：甲泼尼龙、氢化可的松、曲安奈德、倍他米松和地塞米松。此安全性问题与2012年报告的复合注射用皮质类固醇产品的污染无关。 患者须知的其他信息 l 已知脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇治疗颈部和背部疼痛以及四肢放射状疼痛后发生了罕见但严重的问题，这些问题包括失明、脑卒中、瘫痪和死亡。 l 尚未确立脊椎硬膜外腔注射皮质类固醇的有效性和安全性，FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。 l 与医疗保健专业人员讨论硬膜外注射皮质类固醇的获益和风险，以及其他可能的治疗的获益和风险。 l 若在接受硬膜外注射皮质类固醇后经历任何异常症状，如视力丧失或视力改变，手臂或腿部刺痛，面部、手臂、单侧或双侧腿部突然感到无力或麻木，头晕，剧烈头痛或癫痫发作，请立即寻求紧急医疗求助。 医疗保健专业人员须知的其他信息 l 硬膜外注射皮质类固醇后已报告罕见但严重的神经系统不良事件，包括脊髓梗死、截瘫、四肢瘫、皮质盲、脑卒中和死亡。 l 这些严重神经系统事件的患者用药时采用了或未采用影像透视。 l 尚未确立硬膜外皮质类固醇给药的有效性和安全性，FDA尚未批准皮质类固醇此项用途。 l 与患者讨论硬膜外注射皮质类固醇以及其他可能的治疗的获益和风险。 l 建议患者若在接受硬膜外注射皮质类固醇后经历任何症状，如视力丧失或视力改变，手臂或腿部刺痛，面部、手臂、单侧或双侧腿部突然感到无力或麻木，头晕，剧烈头痛或癫痫发作，请立即寻求紧急医疗求助。 （美国FDA网站）
欧盟不推荐肾素-血管紧张素系统药物的联合使用 欧洲药品管理局（EMA）的药物警戒风险评估委员会（PRAC）评估了作用于肾素-血管紧张素系统（RAS）、控制身体血压和体液的激素系统的不同类别药物联合使用的风险。这些药物（称为作用于RAS的药物）包括三大类：ARB类药物（含活性物质阿齐沙坦、坎地沙坦、依普罗沙坦、厄贝沙坦、氯沙坦、奥美沙坦、替米沙坦或缬沙坦）阻断血管紧张素Ⅱ受体，阻断血管紧张素Ⅱ受体后会引起血管扩张，有助于减少肾脏对水的再吸收，从而降低血压；ACE抑制剂（贝那普利、卡托普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、福辛普利、咪达普利、赖诺普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、群多普利或佐芬普利）和直接肾素抑制剂（阿利吉仑）阻断参与体内产生血管紧张素II的特定酶的作用（ACE抑制剂阻断血管紧张素转换酶，而肾素抑制剂阻断被称为肾素的酶）。 RAS参与维持身体的水盐（电解质）平衡，从而控制血压。作用于RAS的药物用于治疗高血压（血压高）和充血性心力衰竭（一种心脏疾病，患者的心脏不能泵出足够的血液供全身使用），而有些也用于治疗某些肾脏疾病，以降低尿中蛋白质丢失。为了达到更好的控制效果，可联合用药，但由于与单独使用一种药物相比，作用于RAS的多种药物联合使用会增加高钾血症（血钾水平高）、低血压和肾功恶化的风险，而且可能不会获得预期获益，因此，出于这种考虑， EMA对此类药物的联合使用进行了评估。 此次评估是对EMA在2012年2月对含阿利吉仑药物开展的评估工作的后续工作。当时的结论认为，阿利吉仑与ACE抑制剂或ARB联合使用可能会增加心脏、血液循环和肾脏副作用的风险，因此不建议在任何患者中使用，且应禁止同时并发有糖尿病或中度至重度肾损害的高血压患者使用。 经过评估，2014年4月11日，欧洲药品管理局的药物警戒风险评估委员会（PRAC）发布消息称，不推荐联合使用以上任何两类药物，尤其是同时罹患有糖尿病相关肾脏问题（糖尿病肾病）的高血压患者不应给予ARB与ACE抑制剂。如果必须联合使用这种药品时，必须在专家监督下密切监测肾功能、水盐平衡和血压（ARB类药物坎地沙坦或缬沙坦现已获得许可，可在心衰患者中作为ACE抑制剂的补充治疗，上述建议也包含该用途）；在肾损害或糖尿病患者中禁止将ARB或ACE抑制剂与阿利吉仑联合使用。 此外，来自几个大型研究的证据显示，在并存各种心脏和循环系统疾病或II型糖尿病患者中，与单独使用任一药物相比，ARB与ACE抑制剂联合使用与高血钾、肾损害或低血压风险增加相关。此外，在心力衰竭的患者中未观察到双重阻断带来显著获益，且仅在不合适采用其他治疗的特定心力衰竭患者组中，获益大于风险。 （EMA网站）
欧盟建议限制使用多潘立酮 2014年4月，欧洲药品管理局药物（EMA）警戒风险评估委员会（PRAC）完成了对含多潘立酮药物的一项评估工作，建议在全欧盟（EU）范围内变更其使用适应症，主要包括限制这些药物仅用于缓解恶心和呕吐症状、在儿童使用中限制剂量并根据体重谨慎调整剂量。减少使用剂量和缩短疗程被认为是其风险最小化的关键措施。 自20世纪70年代以来，含多潘立酮的药物已在欧盟的各成员国范围内得到上市许可，并作为非处方药或处方药广泛销售。用于治疗各种原因引起的恶心和呕吐（在部分成员国中包括儿童），同时还可用于治疗胀气、不适和烧心等症状。它们以不同商品名（如吗丁啉）的片剂、口服混悬液和栓剂销售，在某些成员国还可购买含有桂利嗪（一种抗组胺药）的复方产品治疗晕动病。 应比利时药品管理机构的要求，EMA于2013年3月1日启动了对含多潘立酮药物对心脏影响的评估工作。由于这些不良反应，注射用多潘立酮于1985年撤出市场。EMA的前药物警戒工作组（PhVWP）此前已评估了多潘立酮对心脏的严重影响，包括QT间期延长和心律失常。2011年，PhVWP建议更新含多潘立酮药物的产品信息，以提示这些不良反应的风险，并警告在患有某些心脏病的患者中谨慎用多潘立酮。然而，即使在上述风险控制措施之下，在使用该药物的过程中仍有心脏问题的病例出现，这就促使PRAC对这些药物在批准使用范围内的获益是否仍大于风险进行了再次评估。 PRAC建议含多潘立酮的药物可继续上市，并可在欧盟继续用于治疗恶心和呕吐症状，但建议在成人和体重超过35 kg的青少年中将剂量减小至10 mg，每日最多3次口服给药。还可以给这些患者30 mg栓剂每日2次的药物治疗。在用于体重小于35 kg的儿童和青少年时，应以每千克体重0.25 mg的剂量口服给药，每日最多3次。在采用液体剂型时应使用测量设备以便能根据体重精确给药。正常情况下，本药物的使用不应超过1周。 多潘立酮不再用于治疗其他适应症，例如胀气或烧心。不得用于伴有中度或重度肝功能损害，或存在心脏电活动异常或心律异常，或对这些反应的风险升高的患者。另外，不得与对心脏具有相似作用或会降低多潘立酮体内分解（从而增加副作用的风险）的其他药物同时使用。同时不再推荐使用20 mg的口服剂量以及10或60 mg的栓剂产品，这些产品应撤出市场；与桂利嗪的复方产品也应撤出市场。 该委员会的建议主要来自于对多潘立酮的有效性和安全性的所有可获得证据的评估，这些评估包括已发表的研究和综述、实验数据、不良反应报告、上市后研究以及其他外部信息和评论。目前已经确认多潘立酮对心脏可造成轻度升高的潜在危及生命的风险，该风险尤见于年龄超过60岁、每日服用剂量超过30 mg、服用对心脏具有相似作用或会降低多潘立酮体内分解的其他药物的患者。PRAC认为减少推荐剂量和降低使用疗程是多潘立酮风险最小化的关键措施。 （EMA网站）
欧盟发布2013年药品不良反应监测报告 近期，欧洲药品管理局（EMA）发布了2013年欧盟药品不良反应监测（EudraVigilance）报告（以下简称报告），并称该年度EudraVigilance收到了100多万份上市后药品不良反应（ADR）报告。 报告显示，在2013年1月1日至12月31日期间，ADR报告比2012年增加26%，成为有史以来最高的年度数据。这是欧盟药品监管网络体系共同努力，鼓励疑似药品不良反应报告工作成果的体现。 欧洲经济共同体患者报告的不良反应增加最显著，比2012年提高了52%。主要是由于公众提高了对不良反应报告重要性的认识，也与欧盟药物警戒法规引入了所有成员国患者和消费者可以直接报告不良反应的规定有关。 EudraVigilance是基于Web的信息系统，该系统收集、管理和分析疑似药品不良反应的报告。数据库中的数据是确保EMA和欧盟成员国持续监测药品安全性的重要元素。 2013年收到的报告经过处理后，提供给EMA和各成员国药品监管部门进行信号检测和数据分析。必要时，EMA和各成员国药品监管部门采取适当的监管措施。在2013年，EMA的药物警戒风险评估委员会（PRAC）优先考虑和评估了100个信号，其中包括43个由EMA检测和验证的信号和57个由欧盟成员国检测和验证的信号。 （EMA网站）
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