规范糖皮质激素在系统性红斑狼疮中的应用

芷青 · 发表于 2014-6-16 14:52:19

规范糖皮质激素在系统性红斑狼疮中的应用
2014-06-16 09:52 来源：中华内科杂志作者：曾小峰
系统性红斑狼疮( SLE)是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。SLE的治疗在20世纪30年代是一个很大难题，当时SLE患者的5年生存率仅为30%；50年代，伴随糖皮质激素（以下简称激素）的应用，SLE患者5年生存率提高到了50%；而目前，伴随诊疗技术的进一步提高，SLE的预后有了很大改善，5年生存率已达90%以上。

尽管如此，SLE患者的病死率仍约为普通人群的4.6倍。死亡原因分析表明，目前主要死因已由20世纪30年代的SLE病情活动转为继发感染、心血管疾病等。迄今为止，在SLE的治疗领域中，激素由于其强大的抗炎和免疫抑制作用而成为SLE的一线用药已驰骋半个多世纪，但由于SLE的病情复杂多变，个体差异很大，因此一直缺乏激素治疗SLE的指南，临床医师多凭临床经验来决定激素的用法、剂量和疗程，并无统一的标准。

这就导致了激素在SLE中的不规范应用，既有应用不足，又有应用过量。因此规范化、个体化地应用激素不仅仅是一门科学，更是一门艺术，是SLE治疗成败的关键。

一、激素在SLE治疗中的应用现状堪忧

激素在我国SLE中的应用尚存较多问题，从用法上看，是每日单次给药还是分次给药？从用量上看，是大剂量还是中、小剂量，甚至冲击剂量？从药物种类上看，是长效激素还是中效、短效激素？这些问题亟待规范。2007年对我国北京地区SLE治疗中激素的应用状况的调查分析显示，对轻度SLE，所有医生均选用口服用药，泼尼松30 ~ 40 mg，6个月后停止激素治疗。

对中度活动SLE，40%医生选用60 mg泼尼松或其他等效剂量的激素，22%的医生选用≤60 mg泼尼松或其他等效剂量的激素，而尚有17%的医生选用≥500 mg甲泼尼龙冲击治疗。而对重症SLE，有70%的医生选用≥1g/d甲泼尼龙冲击治疗，有30%的医生选用1 mg．kg-l．d-1泼尼松或其他等效剂量的激素。

由此可见，对轻度SLE的治疗激素用量与途径较为一致，而对中、重度SLE的治疗激素的使用还存在差异。因此，“糖皮质激素在系统性红斑狼疮患者合理应用的专家共识”的出台与推广将是规范医生的用药习惯、改善患者预后的重要环节。

二、狼疮性肾炎( LN)治疗方案的优化

SLE因病情的千变万化、疑难复杂，迄今为止不仅无根治的方法，亦无全球公认的治疗指南，仅推出了LN的指南，这足以说明SLE的治疗还任重而道远。而LN的指南也经历了一个漫长的演变过程。目前大家公认的美国国立卫生研究院( NIH)推荐的LN标准治疗方案[静脉用环磷酰胺(CTX)联合激素]经历了30余年的历程。

最初是由Austin教授于20世纪60年代提出，直至1986年才有第一篇比较完整的研究报告发表于N Engl J Med，确定了大剂量激素和静脉用CTX在LN中的治疗价值。此后，Boumpas和Austin又进行了另一项RCT研究，以验证甲泼尼龙冲击治疗方案与CTX冲击治疗方案对LN患者肾功能保护的作用，结果发现，单用甲泼尼龙组、短期应用CTX组和长期应用CTX组患者发生血肌酐较治疗前翻一倍的比例分别为48%、35%和15%，进一步奠定了CTX对LN的治疗意义。

在这两项重要研究的基础上，1986-1990年，NIH组织了第三项RCT研究，比较了静脉用甲泼尼龙、CTX、甲泼尼龙+CTX治疗LN的疗效与安全性，结果显示，甲泼尼龙组、CTX组、甲泼尼龙+CTX组分别有7/24、13/21、17/20的患者达到了LN缓解。

至此，CTX联合激素治疗LN的方案被广泛接受，并逐渐成为LN治疗的标准方案。但美国NIH推荐的LN治疗方案仍有较高的临床无效率和复发率，有研究显示，Ⅳ型LN患者的复发率高达10% - 66%，且尚有1/5左右的增殖性LN患者对CTX无效。在长期预后方面，有研究认为，NIH推荐的LN治疗方案对患者总体生存率无明显改善，与其他的细胞毒类药物相比，未降低终末期肾病( ESRD)的发生率。因此，LN的治疗方案仍在不断的调整与更新。

近年来，美国风湿病学会( ACR)推出了LN的检测、治疗和管理指南，欧洲抗风湿病联盟和欧洲肾脏病学会／欧洲透析和移植学会( EULAR/ERA-DTA)也推出了成人和儿童LN的治疗指南。这两个指南对LN的诊断、病理分型、不同病理类型的治疗方案的选择、妊娠期LN的治疗建议均给出了详尽的指导。

而无论是美国的方案还是欧洲的方案其实大同小异，只是在激素的应用力度上略有不同，如ACR方案中对Ⅲ／Ⅳ型LN推荐激素冲击量为甲泼尼龙500 ~1 000 mg/d，连用3d，之后口服泼尼松0.5 ~1.0 mg．kg-1．d-1，逐渐减至最小维持量；而欧洲方案则提出对ⅢA或A+C(±V)型及ⅣA或A+C(±V)型LN，甲泼尼龙的剂量为500 ~ 750 mg/d，连用3d，之后0.5mg．kg-l．d-1 x4周，最终在4-6个月内减至≤10 mg/d泼尼松或其他等效剂量的激素。

这些指南对临床工作有很强的指导意义，希望有大规模、长期的随访观察来证明其是否能够真正降低LN发展为ESRD的发生率，改善LN的预后。

作为一种目前尚不能根治的疾病，SLE的治疗目标仍仅限于达到临床缓解，为实现这一目标，对不同的SLE患者采用个体化治疗是达标的关键。如2008年EULAR建议根据患者是否有器官损害选择治疗方案：患者无重要脏器损害时应用抗疟药或激素；患者病情较重或激素治疗效果不佳时，推荐应用免疫抑制剂；发生LN时，联用激素和CTX等。

我国中华医学会风湿病学分会2010年制定的SLE诊治指南，同样建议根据病情严重程度和活动度分级选择治疗方案：轻型LN选择小剂量激素（泼尼松≤10 mg/d）有助于控制病情；中度活动型LN建议采用个体化激素治疗，通常泼尼松剂量0.5 mg．kg-1．d-1;重型LN采用诱导缓解和巩固治疗方案。

“糖皮质激素在系统性红斑狼疮患者合理应用的专家共识”的推广，尤其是在众多基层医院中的推广，必将会对我国SLE治疗产生深远的影响，也必将会使SLE患者受益。

当然，共识在循证医学证据中的证据级别仅为C级，而真正改变医生临床决策力的一定是严格的随机对照研究，因此我们需要在共识的基础上踏踏实实地开展规范的临床研究，以得到我国的A级循证医学证据。我们有理由相信，从共识开始，规范医生的用药习惯，积累规范的临床试验数据，假以时日，得到我国的A级循证医学证据将为时不远。