BMJ：皮肤病毒疣的诊疗(综述)

BMJ：皮肤病毒疣的诊疗(综述)
2014-06-13 13:51 来源：丁香园 作者：daerwen2008



在一般人群中，皮肤病毒疣的患病率约为7%-12%。许多患者因疼痛和不适及其他症状（如外貌）而前往初级医疗机构就诊。虽然皮肤病毒疣普遍存在，但目前尚无无明确的有效治疗。
大多数病毒疣具有自限性，其余大部分患者对简单的推荐治疗有效。鉴于上述原因，潜在的治疗必须副作用和治疗风险较小。
由于混杂因素（如自愈率高）和部分病毒疣亚型对大部分的治疗无效，该疾病缺乏基于高质量证据的研究。在医学上，潜在治疗的选择越多，似乎治疗的效果越差，病毒疣也证明了该观点。
概述
良性乳头状瘤病毒疣为皮肤或粘膜感染细胞人类乳头状瘤病毒。本文仅关注感染皮肤的病毒疣。据2010年全球疾病负担研究，皮肤病毒疣为影响经济和公共健的康重大问题。
其危险因素包括免疫抑制，密切接触感染人群，以及咬指甲和赤脚行走等行为。一般情况下，皮肤病毒疣在婴儿中罕见，常见于儿童，从第二个十年的开始递减而不常见。
亚型
临床上，病毒疣可以分为几个亚型。最常见的为寻常疣，其表现为角化过度的丘疹，好发于手部。足底疣常呈厚的角化性斑块，特别在足底的压力点处，患者可能非常痛苦。足底疣聚集成群时，其被称为“马赛克”（图1⇓）。

图1 足跟部角化过度的“马赛克”斑块
出现在指甲周围称为甲周疣，其见于常咬指甲的人群中。平面疣可能更隐蔽，表现为单个或成组的平顶丘疹（图2⇓），常位于面部。


图2 成群的平面疣表现为平顶色素沉着丘疹
鉴别诊断
病毒性疣的诊断通常是明确的，常可根据临床表现而做出诊断。然而，在某些情况下，可能出现不确定性。
面部疣可能被误诊为汗管瘤、传染性软疣或光泽苔藓。常见疣可能误诊为肥厚性光化性角化病或基底细胞癌。平面疣可能被误诊为平脂溢性角化病或黑色素细胞病变。巨大角化疣可能与鳞状细胞癌相混淆。
临床病程以及治疗时机
观察研究表明，大多数病毒疣几年后未经治疗而呈现自限性。一项儿童家庭护理研究发现，2/3的超过2年的病毒疣未经治疗而自愈。免疫功能正常的恶性肿瘤患者皮肤病毒疣发生风险未显著增加。
因此可以认为，非影响美容重要部位的无症状性疣无需治疗。然而，许多患者因疼痛或不适，美观的问题，或病变持续时间长而要求治疗。
支持对病毒疣进一步治疗的证据（尤其是对于学生)为当感染者可发生传染时，因此，应采取预防措施（如用袜覆盖患疣足部，作为物理屏障以防止传染）。在英国许多地区，卫生当局建议限制症状性疣的治疗。
最好的局部治疗
局部治疗目的是运用物理或化学方法消融病毒疣或刺激免疫反应。水杨酸是一种有机酸，可去除感染人类乳头状瘤病毒的表皮细胞和软化表皮角质层相关病毒疣。
治疗一般耐受性良好，水杨酸适合于除面部外的任何部位皮肤。最近的Cochrane系统评价Meta分析中，6项水杨酸与安慰剂的比较研究发现水杨酸治疗获益的证据。
患者接受明确的指示，并遵守依从性用药对于获得较大治疗反应率的影响是至关重要的。每天在温水中浸泡几分钟，锉刀修剪，然后在遮挡情况下的应用水杨酸治疗。同时应该告知患者潜在的刺激反应。
尚无研究评估水杨酸治疗的最佳持续时间，然而在作者的实践中，在考虑其他治疗方法之前，首先应继续治疗至少12周。
冷冻治疗
冷冻疗法是另一种常见的治疗皮肤病毒疣的方法。它可直接破坏疣体并诱导继发性炎症。在英国，由于初级医疗机构在获取和储存液态氮等后勤方面的困难，二级医疗机构或专家社区诊所较常采用液氮冷冻。
液氮的使用可以通过几种方法。作者首选的应用方法是：成人用喷枪，儿童用棉签。药品专柜中标有含二甲醚和丙烷的都适于“冻结”病毒疣，但它们无液氮有效，因为它们只能达到−57℃左右，而液氮可达−196℃。
最近一项包含21个冷冻治疗试验的Cochrane系统评价中，出乎意料的是，与安慰剂相比，未发现冷冻治疗有任何获益，这可能反映了研究设计的异质性和病毒疣的自愈率高。
与单独使用水杨酸相比，手疣冷冻治疗有效，而足疣冷冻治疗则无效。这一差距可能是由于足疣治疗的数量较少，从而减少了显示差异的统计效能。
在Cochrane综述的基础上，证据证明隔离冷冻使用较少。虽然已发表的证据是不确定的，作者临床实践是将水杨酸治疗与冷冻治疗相结合。
至于治疗期间是否间隔2周、3周、或4周疗效更优的证据也是不明确的。每3周使用1次冷冻治疗，继续治疗超过3个月未发现额外的治疗获益。
冷冻治疗的并发症包括疼痛、色素减退或色素沉着、起疱。应警示患者起疱可能是严重的。4个临床试验的Meta分析发现，积极主动的冷冻治疗（长疗程或多次冷冻）较未积极冷冻治疗的治愈率高，虽然积极冷冻治疗有增加并发症的风险。
初级医疗机构的其他治疗选择
胶带已作为初级医疗机构病毒疣的一种治疗选择。一项包含61例儿童患者的前瞻性随机对照试验发现，胶带的治愈率为85%，而冷冻治疗方案的治愈率为60%。
然而，随后的研究中，胶带未能显示出明显的优势，这是难以调和的结果，基于目前的证据，不建议胶带作为首选的治疗方法。然而，它可以用于无法忍受水杨酸治疗或冷冻疗法的儿童患者的二线治疗。
何时转诊至二级医疗机构或专家社区医务室
大多数情况下，皮肤病毒疣可以在初级医疗机构诊疗。当诊断存在不确定性，患者免疫功能低下，巨大疣或广泛性疣（特别是有症状或美容敏感部位的感染），或对首选治疗至少3个月无效时，应考虑转诊至二级医疗机构。
二级医疗机构的其他治疗选择
在首选治疗和二线治疗失败的情况下，一些三线治疗可供选择。三线治疗一般局限于二级医疗机构。该治疗研究仍存在问题，因为它们一般只限于对其他治疗方式失败以及少有头对头的研究来比较几种治疗方法相对疗效的顽固性病毒疣。
咪喹莫特
咪喹莫特是可帮助诱导先天免疫反应的Toll样受体激动剂。咪喹莫特被广泛用于治疗光化性角化病和浅表性基底细胞癌，其同时用于生殖器疣的既定治疗。
非生殖器疣的证据是不明确的。在50例、15例和18例患者的小样本非对照试验中，经过平均9.2周的治疗后，分别有30%、80%和89%的患者获得完全性清除。
然而，最近的Cochrane系统评价报道，生产商未发表的使用咪喹莫特治疗非生殖器疣的试验数据中，与安慰剂比较，并没有证据显示咪喹莫特是有效的。
这些不公开的数据与已发表的研究不一致的原因尚不清楚。作者发现，咪喹莫特可有效用于对于其他的治疗选择有限的面部疣的治疗。5%咪喹莫特应每天1次，持续8周。因咪喹莫特未批准用于该适应症的治疗，故应警告患者潜在的严重炎症反应。
博来霉素
博莱霉素是一种抗生素类化疗药物，可用于顽固性疣的内注射治疗。治疗可导致强烈的炎症，以去除病毒和可能激发对HPV的免疫反应。可能主要是因为临床试验方案和设计的差异，报道的反应率从16%至94%不等。
除了组织坏死的风险外，不良反应还包括强烈的炎症，疼痛和色素变化。博莱霉素可局部给药或注射到病变部位。局部注射与广泛坏死的风险增加相关，因此作者的做法是疣表面结痂后每4-6周局部应用。
二苯莎莫酮
二苯莎莫酮是一种敏化剂，可诱导局部IV型超敏反应。患者最初手臂内侧对2%二苯莎莫酮敏感。随后的治疗包括暴露疣以增加二苯莎莫酮的浓度，直到引起接触反应。
该治疗方法一般用于顽固性疣，并需要患者实质性的承诺，因为需要长达一年的定期每月就诊随访。此外，二苯莎莫酮是一种高效的敏化剂且不良反应多（包括接触部位的局部反应造成严重起疱或全身性湿疹）。
患者家属和医务工作者也有致敏的风险。然而据报道，完成一个疗程顽固性疣患者的治疗有效率高达88%。随后在包括免疫抑制和免疫功能正常人群中研究发现，总体反应率为60%，免疫抑制和免疫功能正常组治疗响应的平均时间分别为6个月和9个月。
由于使用二苯莎莫酮的后勤困难和潜在的不良反应，作者认为该药物不适用于治疗儿童病毒疣。
烧灼和刮除术
虽然烧灼和刮除术是治疗病毒疣最古老的一种方法，几乎无证据可以评估该治疗的有效率。由于需要局部麻醉注射、留有疤痕的风险、且复发率高，烧灼和刮除术现已较少使用。
评估刮除术有效性的鉴定试验存在疑问，可能反映了该治疗在现代不受欢迎。然而，烧灼和刮除术具有提供组织进行组织病理学检查的优势，当诊断不确定时可能是有用的。
新兴治疗方案
目前，新兴治疗方法在临床实践中较少使用，且疗效的证据有限。然而，它们可能在未来发挥更大的作用。大多数此类治疗方法不适用于儿童。
激光消融
二氧化碳激光和脉冲染料激光是用于皮肤病毒疣消融的两种主要激光方式。二氧化碳激光器通过的水的汽化非选择性破坏组织。虽然最近已报道其成功率较高，但早期的研究发现其复发率高以及并发症常见。
脉冲染料激光的靶点为血管，其生长迅速的病毒疣使用更普遍。其治疗反应率多变，在1项常规治疗和脉冲染料激光治疗比较研究中，两者的治疗反应率相似。
1项非对照研究发现，134例患者的总缓解率为63%。1项安慰剂对照研究发现，其治疗总反应率为64%。一个标准的治疗方案包括3个或4个阶段，每月间隔一次。目前，激光治疗的使用受国家卫生服务部门的限制。
光动力疗法
当被紫外线光激活时，光敏药物氨基乙酰丙酸产生光产物。氨基乙酰丙酸广泛应用于基底细胞癌及多种癌前病变的治疗。它通常在光疗前几个小时应用，该药物的对照试验研究较少，其疗效也是多变的。
免疫调节
未能消除表皮细胞感染HPV，表明细胞介导的免疫力低下，因此提出了刺激细胞介导的免疫的治疗方案。已经尝试各种不同的方案。免疫调节剂包含念珠菌抗原，腮腺炎病毒（副粘液病毒科）抗原和市售的毛癣菌皮肤抗原。上述药物内注射给药，旨在触发抗HPV的免疫反应。
一项233例患者的单盲试验研究中，运用免疫治疗，干扰素或安慰剂每3周进行治疗，最多治疗5周，结果发现，抗原治疗组的响应率为60%，未接受抗原治疗组的响应率为24%.
全身治疗
已经提出了皮肤疣的几种全身治疗方法。一般来说，疗效评价受高自限性和小样本、设计差的临床试验的限制。
阿维A酸已报道用于广泛性和顽固性病毒性疣的治疗。最近的综述认为，一般情况下，缺乏其他全身治疗疗效的证据。
信源地址：http://www.bmj.com/content/348/bmj.g3339.pdf%2Bhtml

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