小檗碱降糖调脂作用机理的研究概况

小檗碱降糖调脂作用机理的研究概况

来源：《右江民族医学院学报》   2008年4月30卷4期

作者：李文仕    作者单位：（广西百色食品药品检验所，广西 百色 533000）

【关键词】  小檗碱；降血糖药（中药）；降血脂药（中药）；糖尿病

　　毛茛科植物黄连是中医治疗消渴病的常用药，其味苦、性寒，入心、肝、胃、大肠经，具有清热燥湿、泻火解毒的功效。小檗碱（berberine，BBR，黄连素）是存在于黄连根茎中的主要生物碱，含量高达5%～8%［1］。可人工合成，常用其盐酸盐，该盐水溶性显著增加，能大大增强疗效。BBR作为抗菌药已应用多年，临床上长期用于解热、解毒、抗肠道细菌感染。现代药理研究发现［2］它还有抗心律失常、扩张冠状血管、降血糖、调血脂、抗肿瘤等作用，被广泛应用于心律失常、心力衰竭、糖尿病、高脂血症等疾病的治疗中。近年来，BBR已越来越多地被用于治疗合并高脂血症的2型糖尿病患者［3～5］。笔者概述BBR降糖、调脂作用机理的研究进展。

　　1  BBR的降糖作用机理
   
　　BBR具有很好的降糖作用，且副作用非常小［5］。体外研究表明［5,6］，在中度高糖浓度（11.1 mmol/L）条件下BBR才有显著的降糖效应。BBR可增加人肝癌细胞株(HepG2)细胞的葡萄糖消耗量，且呈量效关系，与二甲双胍相比差异无显著性。BBR的降糖效能随着培养液中葡萄糖浓度的升高而降低，葡萄糖浓度为5.5 mmol/L时降糖作用最强，当到达严重高糖（22.2mmol/L）时其疗效消失。而无论葡萄糖浓度的高低，二甲双胍均有较好的降糖作用［7］。低浓度BBR能显著增加脂肪细胞的葡萄糖转运和消耗［8］，从而使脂肪细胞的葡萄糖转运率明显提高。

　　1.1  影响胰岛素的释放和分泌  胰岛素与糖尿病密切相关，主要促进肝脏、脂肪和肌肉等靶组织糖原和脂肪的储存，促进胰岛素的分泌或释放被认为是降血糖药的作用机理之一。BBR对胰岛素释放和分泌的影响存在着无影响、促进或抑制三种相矛盾的报道，至今仍无定论，但更多地认为其具有促进作用。有学者［5］采用胰岛β细胞瘤细胞系3(βTC3)细胞株做胰岛素释放实验，没有发现BBR有促进胰岛素释放的作用。20μmol/L 的BBR可使HepG2细胞的葡萄糖消耗量增加69.1%(P＜0.01)，BBR也没有刺激βTC3细胞胰岛素的分泌［9］。这表明BBR对肝细胞有与二甲双胍相似的非胰岛素依赖性降糖作用，不能促进胰岛素的释放和分泌，其降糖作用并非由于刺激了胰岛素的分泌，而是通过增加肝细胞的葡萄糖消耗量，即BBR通过肝细胞发挥非胰岛素依赖的降糖作用。神经病变糖尿病大鼠每天灌胃30mg BBR，8周后血糖下降、血清胰岛素和生长抑制素升高、生长激素降低［10］。此外，BBR也能降低2型糖尿病小鼠的血清胰岛素水平［11］。

　　1.2  促进胰岛β细胞再生和功能恢复  胰岛β细胞死亡和功能受损将导致糖尿病的发生。倪新霞［12］认为BBR的降糖作用与促进胰岛β细胞再生和功能恢复有关，通过实验动物的病理学检查，观察BBR对糖尿病大鼠胰岛β细胞的影响，发现BBR有促进胰岛β细胞修复的作用。

　　1.3  增强胰岛素的敏感性  胰岛素抵抗是目前临床糖尿病治疗所面临的难题，改善胰岛素抵抗状态对糖尿病治疗具有重要意义。BBR能增强胰岛素抵抗大鼠的胰岛素敏感性，其作用与二甲双胍差异无显著性，属于胰岛素增敏剂的范畴［13］。同时BBR能改善高脂饮食大鼠胰岛素抵抗，使肝糖原合成增加，但对空腹血糖、胰岛素、血脂及肌肉中甘油三酯无明显影响。连续使用BBR 5周能使糖尿病鼠的降糖率高达48%，疗效比二甲双胍好，使喂养高脂饲料鼠的胰岛素敏感因子升高78%，显著降低了喂养高脂饲料鼠的空腹血糖和负荷血糖［14］。提示BBR有胰岛素增敏、促胰岛素分泌的作用。

　　1.4  抑制糖原异生和（或）促进糖酵解  有研究发现［15］，BBR使肝脏和膈肌糖原含量降低，并可抑制以丙氨酸为底物的糖原异生作用。BBR能抑制注射葡萄糖引起的血糖升高，其对正常小鼠降糖作用强度同血乳酸增加程度呈良好的正相关性，同时血丙酮酸含量也升高，糖尿病组的血乳酸、丙酮酸值与正常对照组比较差异无显著性，并认为血乳酸升高主要是由于乳酸异生为葡萄糖的能力降低和（或）糖酵解加强乳酸生成增多所致。故BBR可能是通过抑制肝脏的糖原异生和（或）促进外周组织的葡萄糖酵解而发挥降血糖作用。

　　2  BBR的调脂作用机理
   
　　BBR调脂作用最初是在实验性治疗2型糖尿病模型中发现的。它不仅可降低血糖，还显著降低TC、TG、VLDL-C及肝脏过氧化脂质（LPO）水平，肝脏超氧化物歧化酶（SOD）活性也显著升高，说明BBR尚能提高机体抗氧化能力，促进脂类分解代谢，从而起到治疗2型糖尿病和防治动脉粥样硬化的作用［11］。陆付耳等［16］分别以黄连解毒汤和黄连素片干预性治疗2型糖尿病大鼠8周，结果两者均能使大鼠TC、TG、载脂蛋白B(ApoB)、空腹血糖水平较模型组明显降低，HDL-C 、ApoA水平则显著升高，口服糖耐量亦得到改善，大鼠体重减轻，并可提示盐酸BBR是黄连解毒汤降糖调脂的主要有效成分。BBR可使普通饲料、高脂饲料和糖尿病大鼠血清的游离脂肪酸(FFA)和TG水平下降，对血清FFA的作用与二甲双胍相似；BBR可减少喂养高脂饲料鼠肝脏和骨骼肌中的TG含量，但对TC、HDL-C 、LDL-C含量均无明显影响，这表明BBR对实验大鼠的TG代谢有显著的改善作用［17］。

　　2.1  促进LDL受体（LDLR）的表达  肝细胞表面LDLR代偿性增加或活性增强，使血浆LDL降低，继而导致VLDL代谢加快，再加上肝合成及释放VLDL减少，也导致VLDL及TG相应下降。BBR降低高脂血症大鼠的血清胆固醇和LDL-C水平，增加肝脏LDLR  mRNA和蛋白的表达［18］。经BBR处理的肝细胞LDLR mRNA表达明显增加，且其表达强度与所加入的BBR浓度及作用时间呈正相关，检测LDLR蛋白也得出同样结果；BBR的最小有效剂量是0.25μg/ml，最短起效时间是2h，24h仍保持较高的表达水平［19］。故认为BBR能通过增加LDLR的表达而有效调节细胞对脂蛋白的摄取和代谢，从而维持细胞外LDL-C水平的稳定。BBR的这一调脂机理与目前使用的他汀类降脂药物的作用机理完全不同。这在理论上为寻找新型调脂药物提供了新的分子靶点。

　　2.2  通过腺苷酸酶(AMP)活性抑制脂质的合成  BBR抑制人肝癌细胞HepG2中的TC和TG合成的方式与AMP激活蛋白酶（AMPM）激活剂5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷酸相似。BBR可降低高脂血症仓鼠的血浆LDL-C和明显减少肝脏中脂肪的储存。BBR通过上调LDLR活性和通过激活核苷酸氢化酶(AMPK)来抑制人肝细胞中脂质的合成［20］。

　　2.3  调控过氧化物酶体增殖活化受体(PPARγ)的表达  PPARγ是脂肪生成和脂肪细胞基因表达的主要调节者。BBR干预的3T3-L1脂肪细胞对3H-葡萄糖的摄取率为正常对照组的182.7%，与正常对照组比较，BBR能明显抑制3T3-L1脂肪细胞的分化程度及脂肪细胞分化相关基因PPARγ、基因转录激活因子(CAAT)增强子结合蛋白α mRNA的表达（P<0.01）［21］。BBR能促进3T3-L1前脂肪细胞的增殖和降低脂肪细胞浆中脂肪的堆积，仅10%～20%的细胞出现较大的脂滴；在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中，BBR降低脂肪细胞PPARγ2  mRNA的表达和抑制PPARγ2蛋白质水平［22］。最新研究发现［23］，BBR抑制3T3-L1脂肪细胞分化是通过PPAR信号通路实现的。

　　2.4  提高脂蛋白脂酶(LPL)活性  LPL和肝脂酶活性的降低可引起高脂血症，主要表现为TG升高。何明坤等［24］在观察BBR对高脂血症伴胰岛素抵抗大鼠糖脂代谢的影响时发现，BBR组大鼠TC、TG、ApoB、LDL-C、FFA值均比模型组明显降低，HDL-C、载脂蛋白Ⅰ(ApoAⅠ)、胰岛素敏感指数值均显著升高，血液中的LPL活性显著升高（P<0.05）。经BBR治疗后LPL活性较模型组显著升高，肝脂酶活性差异无显著性，说明BBR可以通过增强LPL活性来降低血浆TG水平，即具有调脂作用。

　　3  结语
    　　
　　近年来BBR降糖调脂临床疗效的观察较多，若剂量增加，或与其他降糖降血脂药物合用也可能发生相互作用，从而增加黄连素口服吸收率导致不良反应发生率增加。故在应用BBR发挥其降糖调脂、抗心律失常等新作用时也应注意合理使用，以降低其不良反应。
    　　
　　BBR是一种相对安全、廉价、有效的中药单体成分，可降低糖尿病患者血糖和改善脂质代谢异常，同时可减少动脉硬化、冠心病等心血管病的危险因素。但到目前为止对BBR的多种降糖、调脂作用机理没有进行深入系统的研究，也没有真正广泛地在临床上用作降糖调脂药。因此对BBR降糖、调脂作用机理的进一步深入研究必将给伴有肥胖糖尿病患者带来希望，也为中药在降糖调脂方面的应用开辟新领域。

【参考文献】
  　　［1］ 周吉银，周世文.小檗碱降糖调脂作用机制的研究进展［J］.解放军药学学报,2007,23(3):201-204.

　　［2］ 耿东升.黄连素的抗炎与免疫调节作用［J］.解放军药学学报,2000,16(6):317-319.

　　［3］ 谢培凤,周晖,高彦彬.小檗碱治疗Ⅱ型糖尿病40例疗效观察［J］.中国临床保健杂志,2005，8(5):402-403.

　　［4］ 魏敬，吴锦丹,蒋建东,等.盐酸小檗碱治疗2型糖尿病合并脂肪肝的临床研究［J］.中西医结合肝病杂志,2004，14（6）:334-336.

　　［5］ Yin J, Hu R, Chen M, et al. Effects of berberine on glucose metabolism in vitro ［J］. Metabolism,2002,51(11):1439-1441.

　　［6］ 殷峻，胡仁明，唐金凤，等.小檗碱的体外降糖作用［J］.上海第二医科大学学报,2001,21(5):425-427.

　　［7］ 殷峻，胡仁明，陈名道，等.二甲双胍、曲格列酮和小檗碱对HepG2细胞耗糖作用比较［J］.中华内分泌代谢杂志,2002,18(6):488-490.

　　［8］ 周丽斌,杨颖,唐金凤,等.小檗碱对脂肪细胞糖代谢的影响［J］.上海第二医科大学学报,2002,22(5):412-414.

　　［9］ 殷峻，胡仁明，陈名道，等.小檗碱、齐墩果酸和大蒜新素对糖代谢作用的体外研究［J］.北京中医药大学学报,2003,26(2):36-38.

　　［10］ 华卫国，宋菊敏，廖菡，等.黄连素对糖尿病性神经病变大鼠神经传导速度的影响及激素的调节［J］.标记免疫分析与临床,2001,8(4):212-215.

　　［11］ 王立琴,张洁,冷萍.黄连素对实验性2型糖尿病小鼠脂代谢异常的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志,2003(8):467-468.

　　［12］ 倪艳霞.黄连素治疗Ⅱ型糖尿病60例疗效观察及实验研究［J］.中西医结合杂志,1988,8(12):711-713.

　　［13］ 高从容,张家庆,黄庆玲.黄连素增加胰岛素抵抗大鼠模型胰岛素敏感性的实验研究［J］.中国中西医结合杂志,1997,17(3):162-164.

　　［14］ 殷峻，陈名道，唐金凤，等.小檗碱对实验大鼠糖脂代谢的影响［J］.中华糖尿病杂志,2004,12(3):215-217.

　　［15］ 陈其明，谢明智.小檗碱对正常小鼠血糖调节的影响［J］.药学学报，1987，22(3)：161-162.

　　［16］ 陆付耳,冷三华,屠庆年,等.黄连解毒汤与黄连素对2型糖尿病大鼠葡萄糖和脂质代谢影响的比较研究［J］.华中科技大学学报：医学版,2002,31(6):662-664.

　　［17］ 殷峻，陈名道，杨颖，等. 小檗碱对大鼠脂代谢的影响［J］.上海第二医科大学学报,2003,23(1 Suppl):28-30.

　　［18］ Kong W, Wei J, Abidi P, et al. Berberine is a novel cholesterol lowering drug working through a unique mechanism distinct from statins ［J］. Nat Med,2004,10(12):1344-1346.

　　［19］ 潘淮宁,王书奎,王自正,等.盐酸小檗碱对人肝Bel-7402细胞株LDLR表达的影响［J］.南京医科大学学报：自然科学版,2005,25(12):865-867.

　　［20］ Brusq JM,Ancellin N,Grondin P ,et al.Inhibition of lipid synthesis through activation of AMP kinase: an additional of mechanism for the hypolipidemic effects of berberine［J］.J Lipid Res, 2006,47(6):1281-1284.

　　［21］ 王树海,王文健,汪雪峰,等.黄芪多糖和小檗碱对3T3-L1脂肪细胞糖代谢及细胞分化的影响［J］.中国中西医结合杂志,2004,24(10):926-928.

　　［22］ 周丽斌,陈名道,王晓,等.小檗碱对脂肪细胞分化的影响［J］.中华医学杂志,2003,83(4):338-340.

　　［23］ Huang C, Zhang Y, Gong Z, et al. Berberine inhibits 3T3-L1 adipocyte differentiation through the PPAR［gamma］ pathway［J］. Biochemical and Biophysical Research Communications,2006,348(2):571-573.

　　［24］ 何明坤，陆付耳，王开富，等.小檗碱对高脂血症伴胰岛素抵抗大鼠糖脂代谢的影响［J］.中国医院药学杂志,2004,24(7):389-391.

小檗碱的不良反应里是不是应该加上“低血糖”？

学习。

谢谢分享

谢谢分享。

长期用药可能会引起菌群失调，便秘。

这是一个基础性的机制研究综述，临床意义需要考究

好多年前，就有人使用

值得研究！

学习了 谢谢分享~