PNAS：清华黄来强揭示肿瘤转移调控和他汀抗癌作用新机制

PNAS：清华黄来强揭示肿瘤转移调控和他汀抗癌作用新机制
2013-12-27 15:05  来源：生物360  责任编辑：云霄飘逸
[导读] 近年来显示具有抗癌作用，然而其抑癌作用机制还不明了。Hippo信号通路在生长发育和肿瘤中具有重要功能，然而对其下游靶标、该信号通路和甲羟戊酸代谢途径在肿瘤转移中的作用及机制都知之甚少。
    12月23日，清华大学深圳研究生院生命与健康学部深圳市基因与抗体治疗重点实验室和健康科学与技术国家重点实验室（筹）黄来强教授团队在《PNAS》在线发表了题为《甲羟戊酸途径和Hippo通路交互作用通过YAP蛋白调控RHAMM基因转录而控制乳腺癌细胞转移》的研究论文。黄来强指导的2010级博士生王中原、2010级硕转2013级博士生吴彦萍是本文的共同第一作者，黄来强为通讯作者。

    该论文报告了mevalonate（甲羟戊酸）代谢途径与Hippo信号通路交互作用，通过共转录因子YAP调节癌基因RHAMM的转录来控制乳腺癌细胞的迁移和侵袭，揭示了乳腺癌转移调控新的信号通路和分子机制，为乳腺癌的治疗提供了新靶点；而且，这一过程可被降胆固醇药辛伐他汀（simvastatin）控制阻断，揭示了他汀类药物抗癌作用的新机制。

    基于本研究新发现整合的“甲羟戊酸代谢途径和Hippo信号通路交互作用通过YAP/TEAD蛋白调节RHAMM基因转录而控制乳腺癌转移”的通路和机制模型图

    该研究首次揭示了甲羟戊酸代谢途径与Hippo信号通路相互作用，发现了调控RHAMM表达，以及癌症转移的新机制，鉴定了RHAMM是甲羟戊酸/Hippo信号通路的一个下游效应因子、YAP/TEAD转录和他汀药物抑制的靶基因，并揭示了他汀类药物发挥抗癌效应的一种模式，对肿瘤生物学和治疗药物研究开发具有重要意义。

    乳腺癌是世界范围内女性发病率最高的恶性肿瘤，高居女性癌症杀手的榜首，而侵袭和转移是恶性肿瘤最本质的特性，也是导致患者死亡的主要原因。深入了解肿瘤侵袭和转移的相关因素和分子细胞机理，对肿瘤的治疗和诊断监测具有极为重要的意义，是当今研究的热点。

    透明质酸介导的细胞运动受体（RHAMM）是一个重要的癌基因，其表达水平与恶性肿瘤的生成、浸润、侵袭和转移密切关联，但是RHAMM的表达调控的机制尚不清楚。通过抑制合成胆固醇的甲羟戊酸代谢途径来降血脂的他汀类药物，近年来显示具有抗癌作用，然而其抑癌作用机制还不明了。Hippo信号通路在生长发育和肿瘤中具有重要功能，然而对其下游靶标、该信号通路和甲羟戊酸代谢途径在肿瘤转移中的作用及机制都知之甚少。

    该研究组通过分子与细胞、小鼠动物模型和人乳腺癌组织的实验研究分析，发现甲羟戊酸代谢途径能够通过合成Geranylgeranyl-PP,来促进RhoGTPase的活性以及细胞肌动蛋白微丝骨架的组装，从而促进Hippo信号通路的共转录因子YAP的活性，使其去磷酸化，从细胞质进入细胞核内，与转录因子TEAD形成复合体，与癌基因RHAMM启动子通过特异序列位点结合，启动RHAMM的转录，使得RHAMM蛋白水平上升，导致细胞内激酶ERK的活化，促进肿瘤细胞迁移和侵袭，即甲羟戊酸代谢途径与Hippo信号通路相互作用通过YAP/TEAD调控RHAMM表达进而调控肿瘤转移，这就揭示了乳腺癌转移新的分子细胞机制。同时，该研究还发现，传统用于治疗高胆固醇血症的辛伐他汀可通过靶向YAP介导的RHAMM转录来抑制乳腺癌细胞迁移和侵袭，从一个全新的角度解释了他汀类药物抗肿瘤的作用机制。

    黄来强教授实验室致力于肿瘤等疾病的分子细胞生物学机理和治疗药物及技术研究。本研究得到了国家重点基础研究发展计划（973）、国家自然科学基金、广东省自然科学基金、深圳市国家及深圳市级重点实验室建设与提升计划和科技计划的支持。