癌症个体化治疗崎岖之路

癌症个体化治疗就是指根据癌症患者的独特遗传学，采用特异和最佳治疗方案对患者进行治疗的方法。然而，发表在11月27日《自然》（Nature）杂志上的一项新研究却让其变得复杂。在这篇文章中，研究人员指出了这种药物筛查方法中存在的缺陷。

在计算机生物学家John Quackenbush领导下，Dana-Farber癌症研究所的研究人员将去年发表在Nature杂志上的两项研究的数据进行了比较，这两项研究针对一些药物是否能够有效地对抗培养的不同癌细胞系进行了测试，总共检测了15种药物和471个细胞系。两项研究还分析了这些细胞的遗传特征，例如它们的DNA突变以及基因表达等。

这两项研究发表时，被誉为是新兴的肿瘤靶向医学领域中重要的一步。这一领域的目标是找到一些能够针对肿瘤精确的遗传特征发起攻击的药物。在过去的几年里该领域迅猛发展，一些药物公司已经开发出了针对这些遗传特征的药物。例如，美国监管机构在2011年批准了vemurafenib，这种药物可以攻击具有一种特异的BRAF基因突变的细胞，在某些类型的皮肤癌中BRAF经常异常地活化。

然而，在这篇最新的Nature文章中，Quackenbush和同事们表示来自这些初期研究的数据或许并没有科学家们期望的那样有用，因为这些研究给出的答案相互矛盾。

Quackenbush说：“这是一个广泛的警示故事。针对如何定义表型，例如患者是否可能对一种药物产生反应或是会发生不良事件，我们必须抱谨慎的态度，因为如果我们做得不好，我们将无法得到良好的工具来推动个体化治疗。”

两项研究利用了不同的方法来确定一种癌细胞系是否对一种特殊药物敏感。Quackenbush和同事们采用几种方法分析了这些结果，发现两项研究中的15种药物只有2或3个效应相似。在某些情况下，一个研究将一种细胞系列为对一种药物敏感，而另一项研究却给出了相反的结论。

遗传一致

两项研究的作者并不认为这些结果相互矛盾。其中一篇Nature文章的共同领导者、Dana-Farber癌症研究所癌症遗传学家Levi Garraway说：“根本就还不能确定数据不一致。”他认为，两篇论文都正确地报道了，对某些药物具有已知遗传弱点的细胞确实对这些药物敏感——例如，他们都确定具有BRAF突变的细胞系对于BRAF蛋白抑制剂以及它的激活蛋白MEK抑制剂敏感。对于Garraway而言，这表明了两种筛查方法都能够找到有用的药物靶点。

尽管如此，Quackenbush的分析还是引发了关于癌症药物开发和个体化医学研究人员应该如何处理大规模药物筛查数据的讨论。

Tetralogic制药公司首席科学家Glenn Begley提出要注意药物研发中的重现性问题，他表示这篇论文提供了“一个重要的教训”。

“如果你打算要用这些结果来支持药物研发计划，你必须确定它们是可靠的，这个例子表明了不同的数据集之间存在惊人的不一致，”他说。

标准问题

加拿大多伦多Margaret公主癌症中心主任医生Lillian Siu，一直以来都是基于细胞系筛查研究一类的数据来开展癌症药物研究。Lillian表示：“它让人们意识到，当我们读取这些临床前数据时，我们应该更加意识到存在不一致的地方，有可能会导致不同的结论。”

Quackenbush和同事们说，还需要不同的研究小组共同合作，为通过大规模细胞系筛查来检测药物效力的实验制定出一些标准。他的研究小组发现来自两项研究的遗传数据大部分一致，例如均找到了相似的基因表达数据，证实在过去十年里人们针对设立遗传数据收集标准所付出的努力，提高了这些数据的可靠性。

Quackenbush分析的第二篇Nature论文的共同领导者、麻省总医院Cyril Benes说，他和Garraway的研究都讨论了如何让他们的研究小组收集的数据更好地为其他研究人员所用。但他表示：“这是极大和极复杂的工作，我认为我们无法承担搁置所有这些研究项目，而去重新思考方法和标准所付出的代价。”

此外，MD安德森癌症中心的系统生物学教授Gordon Mills认为，为大规模药物筛查研究制定标准远比听起来更为复杂，因为尚不明确哪些分析能够最好地预测哪些药物能够在人体起作用。

他说：“这篇论文描述了一个重要的问题，然而在目前情况下没有显而易见的解决办法。”

原文:

Inconsistency in large pharmacogenomic studies

Doi: doi:10.1038/nature12831