如何减少硝酸酯类药物耐药的发生？

如何减少硝酸酯类药物耐药的发生？

    有机硝酸酯（organic nitrates，以下简称硝酸酯）是现代使用最为广泛的抗心肌缺血药物之一，尽管临床应用已长达百余年，尽管硝酸酯类药物在缓解急性心绞痛症状方面的疗效是不可否认的，但是在临床上常常会出现耐药现象。

    硝酸酯的耐药性是困扰临床使用的最主要问题。如何减少耐药的发生？除了保证无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期，是否存在一种替代治疗方法呢？

    纽约Albany医疗中心Devin N. Holden博士对该问题做了解答。

概 述

    硝酸酯的耐药性（tolerance）是指连续使用硝酸酯后血流动力学和抗缺血效应的迅速减弱乃至消失的现象。早在1888年这一现象即被报告，随着硝酸酯的广泛应用，这一问题日益突出，但确切机理目前仍未明确。

    硝酸盐耐药的特点是重复给药后血流动力学和抗心绞痛作用的丧失，需要更高的剂量来产生相同的治疗效果。任何剂型的硝酸酯使用不正确均可导致耐药，如连续24小时静脉滴注硝酸甘油，或不撤除透皮贴剂，以非耐药方式口服几个剂量的硝酸异山梨酯或5-单硝酸异山梨酯等。静脉注射、局部用药和经皮应用硝酸酯类药物可在24小时内出现耐药；使用长效口服硝酸酯类、硝酸异山梨酯和单硝酸异山梨酯在1周左右也会出现明显的耐药，这与用药方案相关。

    硝酸酯类耐药通常表现为，重复给药后（与初次给药相比）心绞痛症状（跑步机试验）缓解的时间明显缩短。硝酸盐耐药性的潜在机制包括自由基的产生（自由基降低了有机硝酸盐向一氧化氮的生物转化）以及巯基耗竭（巯基参与硝酸盐转化为NO过程）。此外，水钠潴留引起的容积膨胀也可能参与其中。

    硝酸酯一旦发生耐药不仅影响临床疗效，而且可能加剧内皮功能损害，对预后产生不利影响，因此长期使用硝酸酯时必须采用非耐药方法给药。

如何减少硝酸酯类药物耐药的发生？

间歇给药法

    间歇给药法是20年来避免硝酸盐耐药的首选方法。虽然间歇给药可降低血流动力学影响，但仍有许多不足。除了造成患者潜在的给药方案混乱及不便外，还可能会引起血管内皮功能障碍恶化和反跳性缺血，以及缺血事件发生的频率和强度增加。

    那么减少耐药情况发生有哪些更好的替代方法呢？目前正在研究的替代方法包括：抗氧化剂、巯基供体、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体阻断剂（ARB） 、卡维地洛、奈必洛尔、肼苯哒嗪和他汀类药物等。

抗氧化剂和巯基供体

    目前推测自由基可能造成有机硝酸盐的耐药。两项随机试验发现，口服维生素C可有效改善耐药；但另一项随机试验表明，口服维生素C无效。上述不同的结果可能是由于研究设计差异造成的，因为阳性试验旨在预防硝酸盐耐药，而阴性试验试图逆转耐药。另外的两项小型研究表明，维生素C口服和动脉内给药均能有效改善耐药。此外，试验发现，抗氧化剂维生素E和叶酸可有效预防硝酸盐耐药。
    巯基供体如N-乙酰半胱氨酸和L-甲硫氨酸，可降低耐药。但二者可能会增强硝酸盐的作用而不是降低其耐药。

ACEI和ARB类药物

    通过部分干预抗调节机制，包括水钠潴留（可能通过RAS系统介导）引起的容积膨胀。相关的临床研究结果差异很大，包括存在阳性和阴性结果。

卡维地洛和奈必洛尔

    两项随机、双盲、安慰剂对照试验表明，卡维地洛具有抗氧化性能，可减少连续治疗引起的耐药，结果相当令人信服。尽管这两项试验得出了有利的结果，但其他研究者无法重复报告的结果，并对他们的研究结果提出质疑。值得注意的是，具有抗氧化和NO介导的血管扩张作用的奈必洛尔，不会产生耐药性，并可能降低硝酸酯类耐药。

肼苯哒嗪

    肼苯哒嗪可能作为一种抗氧化剂来减缓硝酸酯类药物耐药性的出现。两项随机试验研究了肼苯哒嗪对硝酸酯类耐药的影响，但得出的结果相反。这两项研究对充血性心脏衰竭（CHF）患者随机分组，均给予进行硝酸酯类药物治疗，同时一组给予肼苯哒嗪治疗，另一组不给予肼苯哒嗪。阴性研究为长期（7天）透皮硝酸酯类药物治疗，阳性研究为短期（24小时）持续静脉滴注硝酸酯类药物。研究设计差异可能导致不同的结果。

    肼苯哒嗪联合硝酸酯类药物治疗CHF患者的研究都重点关注了临床疗效，并没有考虑使用固定剂量的硝酸酯类药物过程中出现耐药性的可能。

他汀类药物

    动物研究已经表明，他汀类药物可以预防硝酸盐耐药。一项有前景的人体研究证实了这一结果，健康志愿者使用阿托伐他汀后可减少耐药的出现。

结论和临床意义

    硝酸酯类耐药是心绞痛和急性冠脉综合症治疗中的挑战性问题。以往的研究尚未提供一种令人信服的解决方案，或者是得出相矛盾的结果，或者是研究纳入的样本量有限而不能得出具体的建议。

    此外，避免或缓解硝酸酯类耐药的替代方案研究，使用的是血流动力学终点指标，而不是临床终点指标，所以他们的结果很难转化为临床实践。

    因此，无硝酸酯浓度期仍是预防硝酸盐耐药的普遍要求，并且硝酸酯类药物仍为一线用药以保持控制症状。但是对于在无硝酸酯浓度期仍反复出现心绞痛发作的患者， 在硝酸酯类药物的基础上尝试一种替代方案并非不合理。在这种情况下，应确认持续疗效。

编译自：Are Nitrate-Free Intervals Really Needed? medscape.October 11, 2013.


知识链接：预防耐药性的常用方法——《硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识》推荐

预防硝酸酯耐药性的常用方法包括：

（1）小剂量、间断使用静脉硝酸甘油及硝酸异山梨酯，每天提供10-12小时的无药期。

（2）每天使用12小时硝酸甘油透皮贴剂后及时撤除。

（3）偏心方法口服硝酸酯，保证10-12小时的无硝酸酯浓度期（nitrate free interval）或低硝酸酯浓度期（nitrate low interval），给药方法可参考表1。上述方法疗效确切，在临床中使用最为广泛。

（4）有研究表明，巯基供体类药物、β受体阻滞剂、他汀、ACEI或ARB以及肼苯哒嗪等药物可能对预防硝酸酯的耐药性有益，同时这些又多是改善冠心病和心力衰竭预后的重要药物，因此提倡合并使用。 在无硝酸酯覆盖的时段可加用β受体阻滞剂，Ca2+拮抗剂等预防心绞痛和血管效应，心绞痛一旦发作可临时舌下含服硝酸甘油等终止发作。

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