欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

欧美国家对酮康唑口服制剂实施风险控制措施

酮康唑为抗真菌药，已知其存在严重肝损害风险。近期，欧盟、美国和加拿大在对该品种进行重新评估的基础上，对酮康唑口服制剂分别采取了撤市及限制性使用等措施。

一、欧盟

在欧盟，酮康唑口服制剂自20世纪80年代起在欧盟获得上市许可，之后外用制剂，如乳膏、软膏和洗发水相继上市。2013年7月26日，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议暂停含酮康唑的口服制剂在欧盟范围内的上市许可， CHMP的评估结论为：尽管肝脏损伤（如肝炎）是抗真菌药已知的副作用，口服酮康唑所致的肝脏损伤发生率和严重程度均高于其他抗真菌药。对于肝脏损伤报告中，肝损伤发生于推荐剂量治疗开始早期这一点CHMP表示担心，并且认为无法确定可充分降低肝损害风险的措施。委员会的另一结论为：口服酮康唑的临床获益不确定，因为关于其有效性的数据非常有限，并且未能达到当前的评估标准，另一方面，目前尚存在其他可替代的治疗选择。鉴于此，CHMP认为口服酮康唑治疗获益未能超出其风险，并建议在欧盟范围内撤市。CHMP的意见将发送至欧盟委员会，并最终形成有法律约束力的决议。

在欧盟，仍可继续使用外用酮康唑制剂，因为人体通过这些制剂吸收的酮康唑含量非常低。EMA还了解到酮康唑在批准适应症之外用于库欣综合征患者，为了保证这些患者的治疗利益，欧盟成员国主管当局可以使酮康唑在受控条件下获取。

评估中人用药品委员会（CHMP）审查了现有临床前和临床研究、上市后自发病例报告、流行病学研究以及学术文献中关于口服酮康唑治疗获益和肝脏毒性风险的数据，此外还听取了感染科专家的意见。

·       尽管肝脏毒性是氮唑类抗真菌药的类效应，但评估的数据显示，酮康唑治疗中肝脏毒性发生率和严重程度高于其他抗真菌药物1。报告的肝脏毒性病例包括可引起死亡或需要进行肝脏移植的肝炎、肝硬化以及肝衰竭。

·       肝脏毒性一般发生于开始治疗后1-6个月，但在推荐的每日剂量200 mg时，也有报告发生于开始治疗后不到1个月的时间。

·       口服酮康唑的疗效研究有限，并且未按照最新指南的要求开展2。当其他药物治疗失败、无法耐受或耐药时，也无充分数据支持酮康唑的疗效。

·       建议的风险最小化措施（如限制治疗持续时间、限制仅应用于难治性或对其他治疗不耐受的患者以及仅限于对治疗罕见真菌感染有经验的医生使用）均不足以将肝脏毒性风险降至可接受水平。

二、美国

美国食品药品管理局（FDA）也采取了一系列与酮康唑（Nizoral）口服片剂相关的安全性措施，包括限制该药物使用，警告该药物可导致严重肝脏损害和肾上腺问题，并通告该药物可能与其他药物产生有害的相互作用。FDA已批准药品说明书的变更，并增加新的用药指南以强调这些安全性问题。采取措施的结果是，酮康唑口服片剂在美国不作为任何真菌感染的一线治疗，不用于念珠菌和皮肤癣菌感染的治疗，仅用于治疗某些特定的真菌感染，即芽生菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病、着色真菌病、副球孢子菌病的治疗，且仅在无法获取或耐受其他抗真菌治疗的情况下使用。

FDA警告：

·       肝脏损害（肝脏毒性）：酮康唑片剂可引起肝脏损害，并因此可能导致肝脏移植或死亡。FDA修改了说明书中的黑框警告，建议禁用于肝脏疾病患者（列入禁忌症），并纳入评估和监测患者肝脏毒性的新建议。

·       肾上腺功能不全：酮康唑片剂可通过减少机体产生皮质类固醇激素，而导致肾上腺功能不全。

·       药物相互作用：酮康唑片剂可能与患者正在使用的其他药物发生相互作用，并可能导致严重甚至危及生命的结果（如心律问题）。

FDA建议：仅在潜在获益超出风险和无法获取或耐受其他治疗药品的情况下，酮康唑片剂可用于治疗某些危及生命的真菌感染。医疗卫生人员应在开始酮康唑治疗之前，评估患者的肝脏状况，并在治疗期间监测血清谷丙转氨酶（ALT）水平。对于肾上腺功能不全、临界肾上腺功能以及长时间处于应激状态（大型手术、重症监护等）的患者，应监测肾上腺功能。审查所有合并用药，谨防与酮康唑片剂发生药物相互作用的可能性。

三、加拿大

2013年6月19日，加拿大卫生部联合生产商发布信息，通告关于酮康唑致死性肝脏毒性风险，并修订了酮康唑的产品信息。

通告称，酮康唑与罕见的严重肝脏毒性（包括肝衰竭和死亡）相关。这一风险也见于无肝脏疾病和无严重基础医学状况的患者。肝脏毒性和死亡报告发生于使用推荐剂量和治疗疗程超过10天的患者。

产品信息的警告部分进行了更新，纳入以下补充说明：

·       酮康唑片剂适用于治疗严重或危及生命的全身性真菌感染，不应考虑将其用于轻至中度感染。

·       口服酮康唑可引起肝脏毒性，包括发生死亡结局的病例。

·       对于所有患者在开始治疗前、治疗第2周、第4周以及之后的每个月，应进行肝功能检查。

·       如肝脏指标升高（>3倍正常上限）或患者发生与肝脏疾病相符的临床体征或症状，如厌食、恶心、呕吐、黄疸、疲倦、腹痛、尿色加深或粪便颜色变浅，应停止治疗。

当对于已有肝脏毒性风险的患者处方抗真菌治疗时，医疗卫生人员应考虑酮康唑的致命的肝毒性风险。对于将酮康唑与有潜在肝脏毒性的药物合并使用的患者，应小心监测，尤其是对于可能要延长治疗或有肝脏毒性风险的患者。

参考文献：

1. Garcia Rodriguez et al. A cohort study on the risk of acute liver injury among users of ketoconazole and other antifungal drugs. Br J Clin Pharmacol 1999; 48(6):847-852.

2. Guideline on the clinical evaluation of antifungal agents for the treatment and prophylaxis of invasive fungal disease CHMP/EWP/1343/01 Rev. 1, Apr 2010.

（EMA、美国FDA、加拿大卫生部网站）

来源：药物警戒快讯  2013年9月3日  第9期（总第125期）

药品不良反应信息通报(第40期)　警惕酮康唑口服制剂的严重肝毒性
http://www.clinphar.cn/forum.php ... 6&fromuid=15898

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