PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”

PPI与氯吡格雷的“是非恩怨”

作者：福建省立医院 福建省临床老年病研究所 郑炜平 李峰 柯俊 来源：医学论坛网 日期：2013-09-29

　　病例1 58岁男性，有十二指肠溃疡病史3年、幽门螺杆菌感染阳性。1周前发生前间壁ST段抬高心肌梗死（心梗），冠脉造影示前降支中段狭窄90%，置入药物洗脱支架一枚。术后接受阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板和法莫替丁抑酸治疗，目前无明显腹部不适及黑便。患者是否要改用质子泵抑制剂（PPI）预防消化道出血？

　　病例2 62岁男性，1年前发生急性下壁心梗，冠脉造影示右冠脉中段完全闭塞，置入药物洗脱支架一枚。术后应用阿司匹林、氯吡格雷。患者偶有活动后胸痛，近1月有腹痛症状，粪便潜血（OB）检查阳性。患者是否有必要延长抗血小板治疗时间？

　　理论回顾

　　氯吡格雷可抑制二磷酸腺苷（ADP）与血小板P2Y12受体结合以及ADP介导的糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa复合物活化，并可抑制其他激动剂诱导血小板聚集。

　　PPI通过抑制胃壁细胞H+-K+-ATP酶直接抑制胃酸形成。其抑制胃酸分泌作用强大且持久，目前应用广泛。

　　氯吡格雷本身并不具有抗血小板活性，而是在肝脏内通过CYP450酶系催化作用，氧化水解成活性代谢产物，产生抗血小板作用。而PPI在肝脏中的氧化代谢也是由CYP450酶系催化完成。由于二者代谢都通过CYP2C19酶，理论上同时使用氯吡格雷和PPI会产生竞争性抑制。有研究表明不同PPI对氯吡格雷作用的抑制强度不同，奥美拉唑> 埃索美拉唑> 泮托拉唑> 雷贝拉唑，且抑制强度受CYP2C19基因多态性、其他药物抑制或诱导、肝肾功能情况等多因素影响。

　　现状剖析

　　随着CAPRIE、CURE、CLASSICS等研究结果公布，氯吡格雷开始走进欧美冠心病指南。虽然2003年欧洲心脏病学会（ESC）在急性ST段抬高心梗指南中仅将氯吡格雷作为不耐受阿司匹林时的替代用药，但其作为新型抗血小板药物已初露峥嵘。随着此后一系列指南公布，阿司匹林和氯吡格雷双联抗血小板治疗方案成为急性冠脉综合征（ACS）的治疗基石。如何防止消化道出血并发症成为重要问题。PPI为临床医生提供了选择。2008年美国心脏病学会基金会/美国胃肠病学会/美国心脏学会（ACCF/ACG/AHA）降低抗血小板治疗和非类固醇类抗炎药（NSAID）胃肠道风险专家共识推荐，在双联抗血小板治疗基础上常规予以PPI治疗。这对黄金搭档的亲密关系一度达到顶峰。

　　然而2008年底有研究证实急性心梗患者在氯吡格雷基础上加用PPI显著增加再梗死风险。另有研究证实ACS患者联用氯吡格雷与PPI可能增加心血管事件风险。这最终促使美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）对PPI与氯吡格雷联用问题发出安全警报。2009年美国心血管造影和介入学会（SCAI）推荐有胃肠道症状的置入支架者改用H-2受体抑制剂，如必须服用PPI需在医生指导下。PPI与氯吡格雷关系降至冰点。

　　2010年，理性声音渐居上风。TRITON-TIMI 38、COGENT研究表明，联用氯吡格雷与PPI未显著增加临床事件。FDA和EMA对其警告做了更新。ESC也在非ST段抬高ACS指南、急性ST段抬高心梗指南中推荐，有消化道出血风险者可考虑联用PPI但最好除外奥美拉唑。2013年美国急性ST段抬高心梗指南指出，由于对消化道出血的顾虑远高于对药物相互作用的担忧，从临床净效益出发，可考虑联用氯吡格雷与PPI。

　　按目前指南精神，病例1如有条件可联用阿司匹林与普拉格雷或替格瑞洛抗血小板治疗，也可保持其抗血小板治疗方案不变，把法莫替丁改为雷贝拉唑或泮托拉唑。病例2接受双联抗血小板治疗1年，偶有胸痛不一定是延长抗血小板治疗指征，且OB阳性，综合评估临床净收益可停用氯吡格雷。如胸痛症状加重，必要时可再次冠脉造影排除再狭窄或支架内血栓形成。

　　随着新兴抗血小板药物的崛起，并考虑到氯吡格雷抵抗基因多态性、起效缓慢、与PPI相互作用等问题存在，辉煌十年的氯吡格雷时代是否即将结束，其与PPI在未来指南中还将如何演绎他们的是非恩怨？我们拭目以待。

仅仅是最新研究而已，有价值的文献为《中国药物处方集》提到二者的相互作用，但在药品说明书中根本未提及奥，这个问题我在临床工作中也遇到过，但是不具有说服力，不过从药学角度应该避免拮抗的发生。不过HP不管是三联或四联根治法中PPI是不可替换的。如果是预防消化道出血，其它质子泵抑制剂也是可以的，比如泮托拉唑等。

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很好的文章，谢谢分享。

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