欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用

花木药师 · 发表于 2013-9-15 08:03:48

欧洲药品管理局建议限制甲氧氯普胺的使用

欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）于2013年7月26日建议在欧盟（EU）范围内限制含甲氧氯普胺药品的使用，包括限制剂量和使用持续时间，目的是降低已知的潜在严重神经系统（脑和神经）副作用的风险。含甲氧氯普胺药品在EU的各成员国分别批准上市，批准的适应证也有所差异，如各种原因引起的恶心和呕吐（例如，抗肿瘤化疗或放疗后、手术后或与偏头痛相关的恶心和呕吐）以及胃肠道动力障碍等。

由于对安全性问题和疗效问题的持续关注，在法国药品管理机构（ANSM）的要求下，欧盟进行了甲氧氯普胺的评估，主要是评估该药物在所有年龄组中的获益和风险，并统一适应症。通过评估确认了众所周知的神经系统不良反应，如短期锥体外系异常反应，一些不自主运动的疾病，包括肌肉痉挛（通常累及头部和颈部）和迟发性运动障碍（无法控制的运动，如扮鬼脸和抽搐）。儿童发生急性（短期）神经系统不良反应的风险较高，尽管迟发性运动障碍的报告更常见于老年患者，在使用高剂量或长期治疗时风险更高。这些证据提示：在需要长期治疗的情况下，甲氧氯普胺的风险超出其获益。也有关于甲氧氯普胺引起的非常罕见的对心脏或循环系统严重副作用的报告，尤其是在使用注射剂之后。

委员会建议甲氧氯普胺应仅用作短期处方使用（不超过5天），且不应用于1岁以下儿童，对于1岁以上儿童，应仅作为预防化疗后迟发性恶心和呕吐以及治疗术后恶心和呕吐的二线药物。在成人中，可用于预防和治疗与化疗、放疗、手术以及偏头痛管理等相关的恶心和呕吐。此外，限制成人和儿童的最大推荐剂量，将规格较高的制剂撤出市场。

CHMP的建议是基于对含甲氧氯普胺药品在所有适应证和人群中获益/风险的评估。该评估包括关于甲氧氯普胺疗效的已发表研究和荟萃分析以及对可疑不良反应报告的分析。

● 甲氧氯普胺用于急性化疗诱导的恶心和呕吐（CINV）治疗的数据有限，且提示甲氧氯普胺的疗效不及5-HT3拮抗剂，需要使用更高剂量，而高剂量与不良反应风险大幅增高相关。当用于治疗迟发性CINV时，更多一致的证据提示其与5-HT3拮抗剂疗效相当。还有一些证据提示甲氧氯普胺在放疗诱导的恶心和呕吐治疗中具有一定作用，但似乎其有效性仍不及5-HT3拮抗剂。甲氧氯普胺静脉给药用于治疗术后恶心和呕吐的证据显示，甲氧氯普胺与其他批准的治疗同等有效。

● 另有证据提示甲氧氯普胺对于急性偏头痛相关的恶心和呕吐具有治疗效果，但似乎同时提示，剂量高于10 mg之后，已无法进一步提高疗效。在这种急性状况下，当与镇痛药同时口服时，甲氧氯普胺对胃肠动力的效应可能是有益的。

● 在胃轻瘫、胃食道反流症和消化不良治疗中未显示一致性的获益，以上均为慢性疾病，需要长期治疗，而甲氧氯普胺长期治疗可使患者发生慢性神经系统不良反应的风险增加。关于支持甲氧氯普胺作为手术和放射性操作辅助治疗的证据也很少。

● 一个生产企业的数据显示，锥体外系异常反应占所有自发不良反应报告的近一半（截止至2011年12月，4005例中的1749例）。这些异常反应在儿童中的报告率为成人的6倍，尽管无法确定甲氧氯普胺在不同年龄组中的使用模式。虽然锥体外系异常反应多发生于数次用药后，尽管通常发生在治疗早期，当静脉给予甲氧氯普胺时，在输注速度较低的情况下较少发生。老年患者在较长时间治疗后，似乎更易发生可能无法逆转的迟发性运动障碍。儿童中的过量用药报告较多，尤其在使用口服液体制剂的患者中。

● 与甲氧氯普胺相关的心血管不良反应报告似乎非常罕见，主要与伴有潜在心脏疾病风险的患者使用静脉制剂相关，包括低血压、休克、晕厥、心动过缓或房室传导阻滞以及心脏骤停。

鉴于已知的神经系统和其他不良反应风险，尤其是在儿童和年轻患者中较为突出，委员会得出结论认为：甲氧氯普胺的适应证应仅限用于需短期使用（最大剂量为每日每公斤体重0.5 mg）以及有充分疗效证据的情况下。

CHMP提醒患者注意:

● 甲氧氯普胺用于预防或治疗恶心和呕吐（表现异常或感觉异常），包括抗肿瘤药物或放射治疗、手术或偏头痛发作引起的恶心和呕吐。甲氧氯普胺的用药方式包括注射、口服或栓剂。

● 已知甲氧氯普胺有时可导致神经系统的一过性不良反应，造成非意向运动，如抽搐和神经性痉挛，此类反应在儿童和年轻人中和使用高剂量时更常见。当长期使用甲氧氯普胺时，可能发生其他神经系统不良反应，且更常见于老年患者。

● 因此当前甲氧氯普胺在儿童中的使用仅限于预防抗肿瘤药物治疗后数日内发生的恶心和呕吐，或治疗手术后恶心和呕吐，且仅用于其他治疗无效或无法使用的情况。

● 甲氧氯普胺不再用于1岁以下儿童。

● 对于成人和儿童，甲氧氯普胺的应用不可超过5天。

● 将建议的成人用最大剂量降为每日30 mg，因为已不再需要一些较高剂量产品，故将这些产品撤出市场。

● 对于其他持续时间较长的疾病，该药物的获益未能超出其不良反应的风险。因此，不再将其用于治疗消化不良、胃灼热、反酸或胃排空减慢所致慢性（长期）疾病。

● 如您正在使用甲氧氯普胺（尤其是使用甲氧氯普胺治疗长期存在的疾病），应及时就医，更换其他治疗药物。

CHMP提醒医务人员注意:

● 为了使神经系统和其他不良反应的风险最小化，应将甲氧氯普胺仅作为短期使用（不超过5天）的药物。不再将其用于慢性疾病，如胃轻瘫、消化不良和胃食道反流症，也不再作为手术和放射性操作的辅助治疗。

● 在成人中，甲氧氯普胺的适应证仍为预防术后恶心和呕吐（PONV）、放疗诱导的恶心和呕吐以及化疗诱导的迟发性（但非急性）恶心和呕吐以及作为恶心和呕吐的对症治疗，包括急性偏头痛相关的恶心和呕吐（这种情况下，使用目的也包括改善口服镇痛药的吸收）。

● 在儿童中，甲氧氯普胺应仅作为预防化疗诱导的迟发性恶心和呕吐以及治疗明确的PONV的二线选择。禁用于1岁以下儿童。

● 对于成人和儿童，24小时最大剂量为每公斤体重0.5 mg；传统制剂（所有用药途径）的成人常用剂量为10 mg，每日不超过3次。儿童的推荐剂量为每公斤体重0.1 -0.15 mg，每日重复用药不超过3次。产品说明书中包含儿童用药剂量表。

● 口服液体制剂与儿童过量用药相关性极强。含量高于1 mg/ml的口服液体制剂将退出市场，对于其他口服用药制剂，应使用设计合理标有刻度的口服用具，以保证用药准确性。

● 浓度高于5 mg/ml的静脉制剂和含量为20 mg的栓剂也将退出市场。

● 为了降低不良反应风险，静脉用药应缓慢，注射时间不少于3分钟。

● 尽管与甲氧氯普胺相关的严重心血管反应的报告非常罕见，尤其在经静脉用药时，但也应对可能风险增高的人群给予特别关注，包括老年人、伴有心脏传导障碍的患者、未经纠正的电解质紊乱或心动过缓患者以及正在使用其他已知可延长QT间期的药物的患者。

● 对于正在常规使用甲氧氯普胺的患者，应在患者就医时对治疗进行评估。