糖皮质激素治疗特发性视神经炎的争议解惑

糖皮质激素治疗特发性视神经炎的争议解惑

中华眼科杂志 2012-01-09  
作者：中山大学中山眼科中心 张秀兰  王伟
           解放军总医院眼科 魏世辉

       特发性脱髓鞘性视神经炎（idiopathic demyelinatingoptic neuritis，IDON，简称特发性视神经炎）是最常见的视神经炎类型，在西方国家往往将其等同于视神经炎[1]。特发性视神经炎也是将糖皮质激素（以下简称激素）作为主要治疗措施的最常见神经眼科疾病之一，激素治疗特发性视神经炎逾40年，并已成为急性期非特异治疗的首选药物。然而，关于激素治疗该病的有效性、安全性和使用方案等问题一直争议不断，现今如何规范化应用激素成为问题的焦点。

       为明确激素在特发性视神经炎中的治疗价值，国外多个国家已经先后进行了大规模、多中心、前瞻性的临床研究，其中以美国视神经炎治疗试验( opticneuritis treatment trial，ONTT)[2]最具代表性。该研究共457例患者参与，年龄为18~46岁，白人占85%，纳入起病在8d以内并且是首次发作的单侧视神经炎患者，分3组进行观察。一组单独口服泼尼松治疗（1 mg．kg-1?d-1，连用14 d）；另一组静脉滴注大剂量甲泼尼龙[甲泼尼龙1 g/d静脉滴注共3d（或称静脉激素）中击），继以口服泼尼松1 mg?kg-l．d-1治疗11 d]；对照组（口服安慰剂14 d）。试验组口服药物后都接着有一个短期的减量过程(即泼尼松20 mg，连用15 d，减为10 mg，连用16~18 d)。

       这一研究得出3条结论：(1)静脉滴注大剂量甲泼尼龙疗法可以加速视力恢复的速度，但对最终视力无改善；(2)单独口服泼尼松对视神经炎无治疗作用，反而会增加特发性视神经炎复发的几率；(3)静脉滴注甲泼尼龙疗法，虽然在长期随访中没有看到益处，但可以降低两年内发展为多发性硬化的风险。

       从国内的研究来看，我国文献多报道激素治疗有效[3-7]，国内按照ONTT方案治疗也取得了与其类似的结果[4-5]。激素对促进特发性视神经炎视力的恢复得到了明确证实，但是东西方在选择激素治疗的态度上争议较大。由于西方人群特发性视神经炎有较高的自发缓解率，激素也不能改善远期预后，因此西方学者多认为激素治疗并非必要。然而，中国人群与西方人群的特发性视神经炎在临床特征、视力预后等方面有诸多不同，如双侧受累较多、多发性硬化相关性较低、视力受损较严重、且多数为非自限性等[3]，因此国内对激素治疗较为积极[6-8]。在目前没有中国人群的随机化、前瞻性、多中心临床研究的情况下，我们应该在借鉴国外研究结果的同时，积极主张激素治疗应个体化。在制定激素治疗的策略时，应权衡对患者的利弊，并结合患者的视功能、磁共振成像等检查情况做出选择[9-10]。特别是对于视力较差或有强烈愿望要求尽快恢复视力、提示进展为多发性硬化的风险较大（如MRI见白质脱髓鞘病灶）等患者，应考虑静脉滴注甲泼尼龙疗法。

       关于激素使用的方案（包括途径、剂量、种类、时机以及疗程等方面）迄今为止无统一认识。文献报道治疗视神经炎的激素类型较多，也有不同的给药途径，报道的疗效差异较大。如ONTT研究结果是，静脉滴注甲泼尼龙可以加速视力的恢复，口服泼尼松无效，并可增加视神经炎复发率‘纠。印度2项前瞻性试验采用地塞米松冲击(100或200 mg/d，连用3 d)，结果与ONTT的静脉滴注甲泼尼龙疗效无差异[11-12]。国内有研究则认为大剂量静脉滴注甲泼尼龙（1g/d，连用Sd）疗效优于常规剂量地塞米松（20 mg/d，连用3d）[5]。而一项包含60例视神经炎的随机对照试验发现，口服大剂量甲泼尼龙（500 mg/d，连用Sd），也可以加速1—3周内视神经炎的视力恢复，而且没有增加1年内的复发率[13]。

       在众多药物可供选择的情况下，建议首先要了解药物的特性、作用机制和副作用等，在最大疗效与最低不良反应间取得最佳平衡。目前文献报道的治疗特发性视神经炎的激素有全身应用的泼尼松、甲泼尼龙、地塞米松等，局部注射用的曲胺奈德等。由于口服激素引起的胃肠道和精神等副作用更为常见，不推荐口服大剂量激素治疗；地塞米松的抗炎作用比甲泼尼龙强，价格低廉，但是地塞米松对下丘脑，垂体一肾上腺轴的抑制却是甲泼尼龙的10倍，大剂量地塞米松有导致肾上腺萎缩的危险，因此，实际上上述印度的做法风险较大；甲泼尼龙具有强大的抗炎、免疫抑制及抗过敏作用，起效迅速，副作用较小，在静脉冲击疗法时应优先选择。

       虽然也有局部给药治疗特发性视神经炎的报道，包括球后注射、Tenon囊下注射及玻璃体腔注射曲安奈德等[14-16]，但这些研究均为个案报道，其确切疗效有待证实。此外，局部给药的风险不容忽视，如药物蓄积反应、局部巩膜坏死、眼内炎、继发青光眼等[17-18]。所以在没有严格的临床研究结果支持的情况下，不建议激素局部注射治疗。

       关于剂量与疗程，由于ONTT中泼尼松剂量较小，疗程仅14 d，因此有学者质疑口服泼尼松无效可能是源于剂量小难以控制炎症复发所致。国内有学者由此提出应采取大剂量、长疗程的方案（口服泼尼松2.0~2.5 mg．kg-1．d-1，疗程约3个月）[19]。但是该研究样本量较小，观察时间也太短，其合理性有待商榷。而且我们必需认识到无论何种剂量和疗程，迄今尚没有确凿证据证明有远期疗效[20]。目前来说，ONTT依然是最正规的关于激素治疗特发性视神经炎的临床试验，多年来其所推荐的静脉滴注大剂量甲泼尼龙再换为口服泼尼松的方案也证明有其可行性，所以在意见尚未完全统一的情况下，对于类似ONTT中特发性视神经炎的患者应采用ONTT的推荐方案。当然，我国自然环境、人种、疾病特征等均与西方国家存在差异，对该病的治疗不能照搬国外的治疗方案，我们应该尽快拿出自己的数据，探索出适应国情的治疗方案。

       此外，基于安全性的考虑，应强调激素治疗要严格掌握适应证与禁忌证，权衡利弊，谨慎使用。凡有严重精神病、癫痫、胃及十二指肠溃疡、糖尿病、严重高血压等全身疾病的患者，激素尤其要慎用。在激素治疗期间，严密注意副作用的发生并及时处理。从现有的文献来看，只要临床医师注意这些问题，及时合理处理，目前报道的视神经炎激素方案是安全的。

       自ONTT结果公布以来，全世界治疗视神经炎的方法得到了很大改变，但仍有许多医师并没有遵循或理解ONTT的建议，不规范使用激素现象比较常见。Biousse等[1]对7个国家和地区治疗视神经炎的调查发现，14%的神经科医师和65%的眼科医师仍采用口服泼尼松1 mg·kg-1·d-1的治疗方案，而且依然错误地认为这种疗法可以改善最终预后或减低远期多发性硬化的风险。国内夏德昭等[21]也曾对国内眼科医师在诊断、治疗视神经炎及相关认识的现状进行过一次问卷调查，结果显示，对于一个典型的视神经炎的患者，1.54%的眼科医师不给任何治疗，只给患者解释，并认为大多数患者视力会自行恢复。在治疗选择上，96.15%的受访医师在治疗视神经炎时使用激素，但是激素的给药指征、途径、种类、剂量、持续时间等并不统一。总的来说，我国医师在激素治疗此类疾病方面知识较为匮乏，有的采用国外的研究结果，有的采用国内的文献报道，更多的则是凭个人经验或习惯处理。不规范的现象不容乐观，需进一步加大神经眼科知识的普及力度。

       根据上文所述，笔者认为在出台基于国人自己临床研究的临床诊治指南或共识出版之前，应遵循ONTT的建议和方案，对轻型病例可不用激素治疗，在重型病例、具有转化为多发性硬化高风险和有强烈愿望要求尽早恢复视力者，可在急性期应使用规范的静脉激素冲击（甲泼尼龙1d，连用3d），结合口服激素序贯治疗（初始1 mg·kg，kg-1．d-1，并逐渐减量），避免单独口服激素治疗，同时积极寻找病因以求针对性的治疗。

       值得注意的是，关于激素在特发性视神经炎中的治疗作用，多个国家均进行了大规模、前瞻性的研究探索，目前的结论绝大部分也来自与此。尽管国内也在上述方面做了大量的研究工作，但是目前发表的研究仍基本是单中心、回顾性、相对小样本的临床研究，不能全面、客观地反映国人的情况。而我们知道，国人与西方人特发性视神经炎存在差异，国外的结论并不完全适用于国人。目前亟待开展国人大宗的、随机的、前瞻性的多中心研究，探索适合我国国情的治疗方案。此外，造成上述神经眼科激素应用不规范现象的重要原因就是没有规范的诊疗原则指导临床，因此尽早出台标准的诊治指南或共识势在必行。

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