【转帖】Nature：抗生素耐药性击溃最后的防线

Nature：最后一根救命稻草






卫生官员们正怀着紧张的心情密切关注着细菌对碳杂青霉烯抗生素（carbapenem antibiotics）的耐药性情况，因为这种抗生素是目前我们还剩下的最后一根救命稻草了。

按照惯例，高级别的公共卫生官员通常都会非常注意避免发表预警式的言论。所以当我们听到Thomas Frieden和Sally Davies先后在三月份（而且前后相差还没几天）公开警告称，未来将会出现 “公共卫生噩梦”和“悲惨的灾难”时立刻就紧张了起来。

Frieden和Davies这两位美国疾病预防控制中心（US Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta, Georgia）的领导提到的是一种还不太被大家熟悉的耐药细菌——耐碳杂青霉烯抗生素肠道杆菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae, CRE）。近几年来，这种细菌出现的频率越来越高。英国首席医学官员Davies认为，CRE的危险程度不亚于恐怖袭击（Nature 495, 141; 2013）。“我们现在面临一个非常棘手的难题，所以我们必须发出警报。” Frieden这样解释道。

不过Frieden等人并没有危言耸听。CRE可以引起膀胱、肺和血液系统感染，最终导致致命性的脓毒败血症休克（septic shock）。而且几乎没有任何一种抗生素能够消灭CRE，包括我们的最后一道防线——碳杂青霉烯抗生素也不行，有一半感染CRE的患者最终都会不治身亡。在美国，有4%的医院和18%的长期护理机构中都检出了CRE。据英国开展的一项分析报告预测，如果没有管用的抗生素，那么像髋关节置换（hip replacements）这样的日常手术的死亡率都会上升到1/6。

Davies和 Frieden之所以会使用“公共卫生噩梦”和“悲惨的灾难”这样的说法是为了提醒公众，因为大家在过去已经听过了太多的耐药菌株，早就已经麻木了，但这一次的情况要比以往严重得多。不过在长期关注这个事件的人看来，美国疾病预防控制中心现在才发出这样的警示让他们非常生气，因为CRE早在15年以前就已经被发现了，但是直到最近才开始成为公共卫生工作中的重点，而且医护人员可能还都没有意识到问题有多么的严重。这些观察家认为，回望过去，关于如何保护病人，关于目前还没有发现CRE的医疗机构应该采取哪些防范措施，我们都有很多的经验和教训可以吸取。

美国疾病预防控制中心的医学流行病学专家Alexander Kallen认为，亡羊补牢为时未晚，现在应该立即采取相应的措施，防止CRE进一步扩散。不过Kallen也承认，在很多地方，CRE将会一直呆下去。

在有关CRE的轶事里，Hindsight都是一个关键性的人物，因为就是他第一个发现了CRE。在2000年，当时美国疾病预防控制中心的科研人员们正在琢磨《重症监护室抗微生物药物耐药流行病学分析报告》（Intensive Care Antimicrobial Resistance Epidemiology，ICARE），这个流行病学调查项目已经开展了6年，主要工作就是监测重症监护病房里的非常见耐药因素。科研人员们在这个项目收集到的生物标本里发现了一种新的肠道杆菌，这个标本是在1996年取自一位美国北卡罗来纳州因为患上了克雷白杆菌肺炎（Klebsiella pneumoniae，这也是重症监护病房里非常常见的一种感染性疾病）而就医的患者。当时发现的这株细菌已经对碳杂青霉烯抗生素（这是一种诞生于20世纪80年代的新型广谱抗生素）表现出了一定的耐药性。

历史经验表明，任何抗生素，只要我们使用过一段时间，就一定会出现耐药性问题。青霉素的发明人Alexander Fleming在1945年接受诺贝尔奖时就曾经警告过这一点。所以临床医生们会尽可能使用最强力的抗生素，但要谨慎地控制用量，以万古霉素（vancomycin）为例，即使这样，在使用了30年之后，这种抗生素依旧没有逃脱耐药的魔咒。科研人员们希望如果继续沿用这种谨慎的用药方式，也能够让碳杂青霉烯抗生素的“寿命”和万古霉素一样有好几十年。

可是这株自美国北卡罗来纳州分离得到的克雷白杆菌却让这个美好的愿望彻底破灭了，因为这种细菌可以合成一种名为克雷白杆菌肺炎碳杂青霉烯酶（Klebsiella pneumoniae carbapenemase, KPC）的酶，这种酶就能够降解碳杂青霉烯抗生素。而且编码这种酶的基因还位于质粒上，所以可以轻易地在不同的细菌之间传播。没想到碳杂青霉烯抗生素这么快就要面临耐药的问题了。

不过微生物学家们最开始还认为CRE只是个例。据目前在美国疾病预防控制中心抗微生物耐药部门担任副主任的微生物学家Jean Patel介绍，CDC的工作人员当时认为这个标本是在4年前采集的，而且对余下的标本重新进行检测也并没有发现耐药性，所以就都松了一口气。“我们当时并不是对这件事情不上心。恰恰相反，我们在那时的态度是，我们有一整套监控系统，而且系统运行良好，如果有什么异常情况我们肯定能够在第一时间发现。” Patel解释说。

但是Patel等人太乐观了，CDC的监测系统也有盲点，全美有6000多家医院，可是他们只对其中的41家医院进行了监测，而且对样品的分析工作也要远远滞后于样品的采集工作。所以在耐碳杂青霉烯抗生素细菌再次出现的时候，其实好几年的时间都已经被耽误了。

可怕的趋势

位于美国纽约布鲁克林的纽约州立大学南部医学中心（State University of New York Downstate Medical Center）会收治很多来自纽约市最贫困家庭的患者，所以有什么情况往往最先都能在这家医院发现一些蛛丝马迹。这家医院并没有参与CDC的ICARE项目，不过医院的医生也会自己进行院内细菌监控，随时掌握新出现的感染新动向。2003年，该医院微生物实验室对自己和附近医院协作单位的监测结果进行了一番分析，结果从中发现了几个纽约市的医生从未见过的新细菌。在之前的6年内，在7家医院里都确诊了一些克雷伯杆菌感染的患者，这些细菌或多或少都对碳杂青霉烯抗生素具有一定的耐药性。据南部医学中心的医学研究人员John Quale介绍，这种情况极不寻常，它们总是能逃过监测，每当它们快要被抓住时就不见了。

这些感染患者的病情都相当严重。布鲁克林有一家医院曾经发生过这种细菌的大规模感染，那次19名感染者中有9人死亡。另外一次，最开始只有两名感染者，可在后来的6个月内一下子就波及到了30多人，而且这还是在院方采取了严密的感染防控措施的情况下。细菌在城内到处蔓延，从最北部曼哈顿地区的Harlem医院到东北部的西奈山医院（Mount Sinai Hospital），然后又波及到了南部Greenwich村的圣文森山医院。在圣文森山医院里有一位患者因为感染了克雷伯杆菌而死亡，医生们使用了所有抗生素也没能挽救他的生命。

这些细菌之所以能够传播得如此迅速，有一条原因就是因为我们根本没法发现它们。目前，绝大部分临床微生物实验室都不再开展费时费力的细菌培养药敏试验工作了，因为这一般都需要好多天才能得到检测结果。现在医院里一般都采用自动化的梯度稀释药敏试验，能够在数小时之内得到结果。但是Quale等人都意识到这些试验可能会得出错误的结论，导致临床医生在开展治疗工作时选择了错误的抗生素，或者使用了错误的剂量。由于感染并没有被控制，所以耐药菌株就可以一直传下去。到了2007年，在纽约大约有21%的克雷伯杆菌都携带了耐碳杂青霉烯抗生素质粒，而当时全美国的平均水平只有5%。

耐药菌株能够以如此快的速度迅速传播，意味着CRE有可能是通过人际传播途径传播的，而并非是在各处独立出现的。这种推测并非毫无根据。包括克雷伯杆菌在内的很多肠道杆菌都可以定居在我们人体的肠道内，所以有很多人都是无症状的携带者。如果这些携带者出现了腹泻的症状，比如在重症监护病房里使用过一些药物之后出现腹泻，那么细菌就很有可能会污染救护设备，或者医护人员，导致院内或者院外感染。这就很容易解释为什么CRE会乘着地铁从布鲁克林区来到曼哈顿岛了。但是可能会需要好几年的时间，等它们大规模爆发之后才能够彻底弄清楚CRE的转移路线，如“耐药细菌在全世界的运动轨迹”图片所示。

快速的传播

2005年末，以色列特拉维夫的Sourasky医学中心（Tel Aviv’s Sourasky Medical Center）里有一位患者被确诊为KPC酶阳性细菌感染，而且这株细菌和在纽约市发现的菌株非常相似。几个月之内，整个医院里就爆发了大范围的CRE感染，然后又蔓延到了以色列的小型诊所。到了2007年的3月，全世界一共发现了1275例耐药菌感染的患者。在医院、养老院、透析站和康复中心等各种医疗机构里都能发现这些患者。

据感染疾病控制医生Mitchell Schwaber（他当时正在Sourasky医学中心工作）介绍，以色列的急诊床位数量有限，所以当患者，尤其是肠道疾病患者出院（能够出院，但不一定痊愈）之后，会从急诊病房转到长期护理机构，如果病情再度加重，他们又会被送回医院，这次可能是同一家医院，也可能是另外的医院，这样一来，病菌就会跟随患者去过很多地方。

以色列卫生部为此专门针对CRE在全国范围内开始了一项监测行动，Schwaber就是这次行动的负责人。他们要求全国的监测系统每天用电子邮件汇报最新的情况，各个机构也要对可疑人员，包括病房、医疗设备和医护人员在内，全都进行严格的隔离。同时还配有突击检查人员和实验室检测，以查明感染源。

到了2008年中，以色列就彻底扭转了耐药克雷伯杆菌肆虐的局面。但是他们的动作还是太慢，没能从源头控制住病菌，结果以色列的患者和医护人员又把这些细菌带到了意大利、哥伦比亚、英国等地。

拉响警报

2008年的1月，从瑞典一位59岁的住院病人的尿液标本培养物中检出了多重耐药的肺炎克雷伯杆菌，该菌株也对碳杂青霉烯抗生素耐药。但是这种细菌并不是依赖KPC获得的耐碳杂青霉烯特性，它采用了另外一种机制，那就是金属β内酰胺酶（metallo-β-lactamase）。在不到3年的时间里，研究人员又先后在英国和美国发现了表达这种酶的耐药菌。这种情况立刻引起了人们的警觉，因为这种细菌对碳杂青霉烯抗生素的耐药性更甚于表达KPC酶的耐药细菌。

最开始，所有感染了这种新型耐药菌的患者全都与印度的医疗机构有所关联，他们可能是去印度就医（即所谓的医疗旅游），或者是在印度期间去过那里的医院。按照标准的分类学方法，瑞典的医生们将这种新型耐药菌表达的耐药蛋白酶命名为新德里金属β内酰胺酶（New Delhi metallo-β-lactamase, NDM），因为他们认为第一例感染这种细菌的瑞典患者就是在印度被感染的。但是出乎人们的预料的是，这个名字引起了极大的争议，印度媒体和印度国会都发表了声明，认为这种行为严重伤害了印度的医疗旅游产业。第一个发现NDM的课题组在之后进一步开展的研究工作又更进一步的惹恼了印度人，因为他们发现这种NDM酶存在于南亚的污水和市政供水系统里（Nature http://doi.org/dgcs33; 2011）。

因为这场争论，人们反倒忽视了NDM的真正意义，NDM不仅意味着一条新的耐药机制，同时也意味着CRE的传播已经不仅限于院内感染了。

科学家们还在努力研究NDM的确切传播途径。2012年下半年，美国科罗拉多大学医院（University of Colorado Hospital in Aurora）的工作人员发现，该院在不经意间收治了8名NDM酶阳性的克雷伯杆菌感染患者，这也是美国到目前为止规模最大的一次耐药细菌感染者集中出现事件。头3名患者都是肺炎患者，是在对临床标本的常规复检时发现他们感染了耐药细菌。在医院发现了这个问题，开始进一步检查时才又发现了另外5名无症状耐药菌携带者。

据该医院的感染性疾病防控医生Michelle Barron回忆，当时并没有发现特别明显的规律和线索，这些患者在医院里都已经呆了很长时间了，他们也分别住在不同的病房里，并没有共用过任何医疗设备。

美国CDC也对这8名感染者感染的细菌进行了全基因组测序，可是测序结果也没能告诉他们细菌是如何传播的。Barron认为在某些时候，医院可能会收治一名感染了耐药菌的“幽灵患者（ghost patient）”，虽然医院内有非常严格的监测系统，但是这名幽灵患者还是会侥幸逃脱。Barron到现在还在寻找这名幽灵患者，她们给2012年下半年住院的患者打了回访电话，采集了1700多名患者的标本。

所幸这次感染并没有带来太大的“伤亡”。那5名携带者都没有发病，3名患者最后也都康复了，而且医院在发现这8名感染者之后及时采取了管控措施，这也取得了非常好的效果，病菌并没有进一步扩散。不过下一次他们可能就没这么幸运了。

新一轮的威胁也在接近。科研人员在世界各地又发现了一些新的耐碳杂青霉烯抗生素的因素，其中在美国发现了一个，在南欧和南美也发现了好几个。由于每一种耐药机制在遗传学层面上都各不相同，所以给我们发现耐药菌的工作也提出了不小的挑战。感染性疾病专家表示，他们已经从CRE中吸取到了足够的教训。耐药菌出现和传播的速度已经不是公共卫生监测系统能够应付的，过时的实验室检测手段也发现不了它们，貌似强大的传染防控手段也阻止不了它们的传播。

很多国家都在吸取这些经验和教训。以色列的医院现在就开始了主动监测活动，只要有新患者在半年之内曾经去过其他医疗机构就诊，就必须接受CRE检测。如果试验结果为阳性，那么就会被当作携带者被以色列国家医疗档案（national-health records）记录在册，所有的医院、养老院和社区医生都可以从这份档案中查到这些资料。法国和英国也都推出了类似的制度，可惜的是还有很多国家没有采取这些措施。在本月早些时候，欧洲疾病预防控制中心发表了由欧洲39个国家对本国的CRE负担和处置能力做出的自我评估结果。其中只有21个国家表示他们具备以色列那样的全国联动机制。

美国对本国的公共卫生监测系统进行了完善。美国的疾病预防控制中心通过3个相互独立的数据库寻找CRE，不过这3个数据库没有一个能够覆盖全美。至少有9个州已经向当地的卫生主管部门报告，发现了CRE感染病例。美国CDC还专门为卫生管理部门和医院制订了一整套完备的管理规定，比如在医院内要严格限定人员及设备的分配和使用，如果在护理机构里发现了CRE感染者一定要及时将患者送往上级医院等。这些措施帮助美国伊利诺伊州和佛罗里达州的医疗机构在2008年和2009年成功地阻止了耐药菌的大流行。

为数不多的选择

与此同时，实验室检测技术也有了一定的发展，比如美国CDC就利用全基因组测序技术解决了科罗拉多州的问题，这也是CDC第一次利用测序技术来解决院内感染的问题。自2001年世贸中心恐怖袭击，以及后来的炭疽生物袭击事件之后，美国联邦政府加大了对公共卫生事业的投入，而且2009年又推出了一揽子刺激计划，所以美国公共卫生部门发现新威胁的能力也在不断加强。不过近来美国政府财政紧张，这方面的投入可能会有所缩水。

不过负责治疗这些感染者的临床医生们可就没那么幸运了，与第一次发现CRE时相比，现在医生们手上可供选择的药物还是那么几种，一样都没多。有一些耐药菌对替加环素（tigecycline）和粘菌素（colistin）这两种抗生素较为敏感。不过这两种药物也并不是对所有的患者都管用，而且粘菌素对肾脏的毒性非常大。所以临床医生们往往会面临两难的选择。

目前看起来短期内是不太可能诞生新的抗生素药物了。而且由于细菌出现耐药问题的速度越来越快，所以临床医生们在用药时都会非常谨慎，因此制药公司对于开发新型抗生素也没有太大的兴趣了。

感染性疾病专家认为，这种现象提示我们，医护人员们最有效的预防感染的办法还是良好的个人卫生习惯，勤洗手、戴手套、穿白大褂、做好环境卫生等。可是据美国爱荷华大学（University of Iowa in Iowa City）专门研究耐药菌在院内传播机制的感染科医生、流行病学专家Eli Perencevich介绍，现在有关耐药菌防控工作的研究项目还是没有得到足够的经费支持，他指出，他们一直都在责备公共卫生工作人员哪里做错了，却并没有投入相应的力量，研究如何优化标准的感染性疾病防控措施。

延伸阅读：

Nature：抗生素耐药性击溃最后的防线

原文检索：

Maryn McKenna. Antibiotic resistance: The last resort. Nature, 25 July 2013; doi:10.1038/499394a

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