癫痫的药物治疗:值得关注的热点与争论

  自国际抗癲痫联盟提出重建癫痫知识新框架以来，癫痫的定义、诊断方案、治疗目的、脑电图评价等都发生了根本性变化，一些癫痫诊治中的深层问题也被提出，关注癫痫诊治中的问題对于我们了解目前癫痫病学的沴治变化及指导临床实践都非常重要。


抗癫痫药物疗效评价的多元性


       在过去的20年中，人类曾先后开发出数十种新型抗癫痫药物，几乎每一种新药的临床试验都能证明其有效，并得到管理部门的认同和批准。但经过10多年的反复实践，临床研究人员和管理部门及从事药物研究的学者都沮丧地发现癫痫药物治疗的效果并没有比这些新药问世前好，癫痫有效控制率也没有明显上升，从而引发了研究人员的深思，提出了各种不同的解释,并产生了新的期待。

       临床和研究人员注意到，癫痫是一种发作性疾病，用药前后短时间内发作次数的增减并不一定代表药物治疗的有效性。癫痫发作的无序及与某些生理周期的关系使抗癫痫药物治疗效果评价中呈现出其特别的安慰剂效益，即安慰剂对癫痫发作也有较高的有效率，从而使癫痫药物治疗效果的评价较其他疾病更为困难。为了克服这种疗效评价的特殊性,在癫痫病学研究中常常采用多种不同的方法从不同的侧面反映药物的治疗效果，如用单位时间内发作停止率、发作减少的中位数、用药后首次癫痫发作时间、单位时间内未发作的天数、药物治疗的保留率等来反映药物治疗的疗效，这种多元化的评价体系反映了癫痫药物治疗的特殊性，不同评价指标反映了研究者的不同目的，因而在解读其药物疗效时不仅要看指标，还要看其内涵。


癫痫部分性发作及抗癫痫药物选择标准


       20世纪40年代，我们没有抗癫痫药物的选择标准，因为能用于临床的药物实在太少。之后随着国际抗癫痫联盟癫痫发作分类的推广和成熟，以发作类型作为抗癫痫药物的选择标准逐渐被人们所接受，成为传统的经典指标。在国内这种经典指标的确定可以追溯到20世纪70年代。但从那时起， 癫痫病学已取得突飞猛进的进展，新药不断问世,再加上高分辨率磁共振、功能磁共振、高分辨率脑电图，尤其是高频脑电图、脑磁图的应用无时不在改写人类对癫痫疾病的了解及诊治的进步，同时也冲击着人们现有的知识框架。这种数十年不变的经典指标已不可能反映与时俱进的癫痫病学取得的巨大进步，也难以得到国际组织的广泛赞同。


       癫痫发作分类的基础正在发生巨大变化：（1) 临床上使用最广泛的国际分类是1981年癫痫发作的分类，其分类的基础是临床表现和脑电图。凡脑电图表现为一侧异常的均认为是部分性发作，而随着脑电图分辨率的大幅提高，以前认为是双侧起源的则可能由于脑电图的高分辨率而证明其是先后而不是同时出现在不同脑区，从而使拟诊中的全面性发作成为局部起源的部分性发作；（2)癫痫临床表现提示癫痫发作起源于局部者也常常被诊断为部分性癫痫，而不管其随后是否有全身性发作。点燃模型是将电极置于单侧动物的杏仁核，通过反复刺激引起动物的全身性发作，被认为是最符合人类颞叶癫痫的模型，也是典型的部分性发作模型。


       随着高分辨率磁共振的使用，许多常规影像学技术未发现异常的患者也可能在脑部出现有临床意义的异常表现,从而改变发作的分类，尤其是功能磁共振的日趋成熟，更加深了临床医生对癫痫起源的理解，从而使部分性癫痫的发作越来越多。临床医生也越来越相信癫痫知识的普及和技术手段的进步正在动摇癫痫分类的基础。这带来了2个主要问题：①以前按全身性发作治疗的部分性癫痫患者所取得的疗效需要重新解释;②随着科学技术的进步，更高分辨率的脑电图、磁共振的发展还会使更多的癫痫全身性发作被分类为部分性发作，这种科学发展的趋势使国际抗癫痫联盟不断修正部分性癫痫的定义。最近，国际抗癫痫联盟提出了癫痫发作的网络学说，认为癫痫起源于单侧并仗影响到网络局部为部分性癫痫，影响到双侧网络则为全身性发作，修改了癫痫分类的观念。很明显，现在的癫痫部分性发作与以前的部分性发作在内涵上是完全不同的概念。因而，用以前部分性发作的概念来指导现在部分性发作患者的选药是明显不合适的。


       抗癫痫药物的临床实践也在动摇这种依据发作类型来作为选药标准的合理性。丙戍酸是治疗全身性发作的首选药物，但过去40多年的实践发现其对部分性癫痫的发作仍然有效，且疗效不低于经典标准推荐的卡马西平。传统用于治疗全身性发作的苯巴比妥、苯妥英钠也从未被发现其治疗部分性发作的有效性比卡马西平差，并且由于它们价格低廉，仍在世界许多地方被广泛使用。一些新药，如拉莫三嗪对部分性发作的疗效与卡马西平也无明显差异。

       在癫痫病学研究中取得的进步被大多数国际组织所接受并将这些反映在其指导性的文献中，如美国神经病学会在其癫痫防治指南中就将苯巴比妥、卡马西平、苯妥英钠、丙戊酸、奥卡西平、托吡酯、拉莫三嗪都作为部分性发作的首选药物，英国也有类似的表述。中华医学会临床诊治指南中也将卡马西平、丙戊酸、奥卡西平、拉莫三嗪作为部分性发作的首选药物而放弃了传统的经典标准。


       但经典标准中也有其合理性，这主要表现在失神及相关的发作方面。苯妥英钠、卡马西平仍然因其有加重发作的副作用而被禁用于失神发作的治疗。


       要走出当前药物治疗的困境，找到合理的指导用药的方法，我们需要更新观念、获取新思想。癫痫是一种多因素疾病，一个靶点的孤立选择可能对于这种多因素疾病并不合适。大多数临床有效的抗癫病药物都是通过几种作用机制联合起作用的(如阻断电压依赖性钠或钙离子通道，增强γ-氨基丁酸能的抑制，抑制谷氨酸的兴奋等，同时阻断激活典型钠离子通道和N-甲基-D-天冬氨酸受体门控通道这两种作用机制的联合作用使ADCI(也称为SGB-017)在一些不同动物癫痫模型中成为一种有效的抗癫痫药物。除探索新的药物指导原则外，我们注意到，不管是国内或国外，多重作用机制的药物使用越来越多，相对广谱的抗癫痫药物可能会越来越受到临床医生的青睐。
  
关于指南

       抗癫痫药物的指南是指特定情况下的药物选择，由于生活环境、经济水平、科学技术进步程度不一致，不同国家有不同的指南。美国、英国、苏格兰 都有自己的癫痫诊治指南，国际抗癫痫联盟也有自己的指南，这种现象甚至出现在不同的学术层面，如美国神经病学会有神经病学会癫痫诊治指南，美国抗癫痫协会也有自己的指南，中国抗癫痫协会、中华医学会神经病分会、中华医学会癫痫与脑电图学组都有自己的指南，并不断修改，其内容也不尽相同， 有时候还是相互矛盾的。围绕着抗癫痫的药物选择，出现这样多的指南，表明所反映的不是某种不以人的意志为转移的自然现象的客观规律，而是自然与环境、学术间相互影响的结果。

       与药品说明书、药典、专业教材、行业规范、专家经验成为药物选择的指标一样，指南也是一种供临床医师药物选择的重要指标，但不是惟一的，考虑到各国现有的指南都不排除医药公司提供的关于抗癫痫药物研究效果的证据，而令人担忧的是许多这类的研究都是为支持市场战略而设计的。为支持赞助者的产品，这些实验中使用的一些方法扭曲了实验结果。例如，纳入和排除标准的制定、对比药物或成分的选择、药物滴定期、滴定率和结束点，这些都可能影响结果，更难将指南作为一种选择药物的金标准，管理层面和相关的法律也难以认同。


抗癫痫形成与抗癫痫发作


       由美国波士顿市Merrill和Putnara小组创始的抗癫痫药物系统研究在20世纪30年代成为药理学上的一个里程碑，其将电休克和戊士氮动物模型作为抗癫痫药物研究的经典模型，几乎所有的抗癫痫药物都是通过这个系统筛选出来的。所研究的药物几乎都是作用于细胞膜，通过影响细胞上的生理通道来控制癫痫发作。由于细胞是人体的基本单位，抗癫痫药物对其功能的影响必然会出现不良反应，而已知的生理通道似乎并没有参与癫痫的形成， 所以，目前的抗癫痫药物仅有抗癫痫发作的作用，不能抗癫痫形成，更没有明确的证据提示其能预防癫痫的发生，癫痫患者发作的消失更多的是体内抗癫痫系统对疾病的修饰作用。通过揭示机制来抑制癫痫发作正成为抗癫痫形成研究的核心，一些新的药物作用靶点也逐渐凸显。

学习了，很好！

学习

今天听一个博士课件写到：不要一味相信指南，指南只是一个传说！想想也有道理，尤其是中国的指南，滞后不说，人为因素影响应该挺大的。