含对乙酰氨基酚抗感冒药的严重不良反应回顾

张华锋 彭桂清 聂红兵
（九江学院临床医学院附属医院，江西  九江  332000）



【摘要】 目的：总结含对乙酰氨基酚抗感冒药出现的不良反应。方法：以“对乙酰氨基酚”为关键词检索1991 - 2010年CNKI中国期刊全文数据库， 对其所导致的药害严重不良反应和死亡事件进行回顾分析。结果：对乙酰氨基酚感冒药导致的严重不良反应主要涉及肝脏、肾脏、皮肤及其附件、血液系统等。结论：在选用非处方药对乙酰氨基酚抗感冒药时要注意安全，以避免其严重不良反应的发生。
【关键词】 对乙酰氨基酚；抗感冒药；药品不良反应；非处方药

The Review on the Serious Adverse Drug Reactions Caused by Anti-cold Drugs Comprised of Paracetamol
Zhang Huafeng， Peng Guiqing， Nie Hongbing （The Hospital Attached to the Clinical College of Jiujiang University， Jiangxi Jiujiang 332000， China）
ABSTRACT Objective：This article introduced the occurrence and adverse drug reactions （ADR） caused by using anti-cold drugs comprised of paracetamol. Methods：Literatures were retrieved from the China national knowledge infrastructure （CNKI） from 1991 to 2010. The injury events caused by anti-cold drugs comprised of paracetamol were analyzed statistically. Results：The main clinical manifestations of the serious ADR cases involved hepar， kidney， skin and its appendants and blood system and so on. Conclusion：It is suggested that cautions should be paid when choosing OTC medicines such as anti-cold drugs comprised of paracetamol so as to avoid or reduce serious ADR.
KEY WORDS Paracetamol；Anti-cold Drugs；Adverse Drug Reaction （ADR）；OTC



    对乙酰氨基酚（扑热息痛、醋氨酚）为解热镇痛药，是非那西丁的主要代谢产物，属乙酰苯胺衍生物，是目前主要用于解热镇痛的药物。当炎症反应时，组织细胞的花生四烯酸通过环氧酶合成前列腺素等炎性介质，并导致局部组织红、肿、热的症状。该药主要通过抑制合成前列腺素所需要的环氧酶而起到调节体温和镇痛的作用，因其对炎性介质前列腺素合成的抑制作用部位不同于阿司匹林、布洛芬等，它主要抑制中枢神经系统部位，而不在外周神经系统。
    对乙酰氨基酚作为解热镇痛药，常用于抗感冒药的组方中。在美国，对乙酰氨基酚是消耗量最大的非处方镇痛药（每年大约有1亿人次服用），有200多个品种；在我国，对乙酰氨基酚也被广泛推荐用于成人和儿童的感冒发热、头痛以及其他疾病所致的发热和疼痛，有几十个品种[1]。为加强含对乙酰氨基酚感冒药的使用安全，本文通过检索文献，把含对乙酰氨基酚感冒药所致的严重药品不良反应（adverse drug reaction，ADR）进行总结分析，提示在选用非处方药（OTC）对乙酰氨基酚感冒药注意安全，以避免其严重ADR的重复发生。

    1 资料与方法
    以“对乙酰氨基酚”、“不良反应”等为关键词，通过检索CNKI中国期刊全文数据库，收集 1991 - 2010年国内医药期刊报道的含对乙酰氨基酚感冒药所致严重ADR的文献，剔除综述及重复报道。按照我国ADR监测中心制定的ADR判断标准，查询符合要求的严重ADR报道文献。

    2 含对乙酰氨基酚感冒药所致严重ADR
    根据《药品不良反应报告和监测管理办法》，把对乙酰氨基酚感冒药引起的严重ADR进行归类分析。
    2.1 死亡
    对乙酰氨基酚严重的过敏反应可导致死亡，过量或长期服用可引起肝脏损害，严重者可致肝昏迷甚至死亡。对乙酰氨基酚药品说明书明确规定，成人一次0.3 ~ 0.6 g，根据需要1日3 ~ 4次，1日用量不宜超过2 g。退热治疗一般不超过3天，镇痛给药不宜超过10天。对乙酰氨基酚常用剂量不大于2 g/d，成人摄入10 ~ 15 g可引起严重的肝细胞坏死及相对少些的肾小管坏死。如果患者摄入150 mg/kg或总量超过12 g的对乙酰氨基酚，都会认为有严重肝坏死的危险[2]。郝春蕾[3]报道1例19岁女性，口服氨酚待因片（对乙酰氨基酚 ＋ 可待因）120片后引起肝功能衰竭、中毒性脑病、呼吸衰竭、并发多脏器衰竭。雷普平等[4]报道26岁女性服用酚氨咖敏药54粒后致急性中毒死亡。杜顺军等[5]报道15岁女性服用大量扑热息痛中毒死亡。对乙酰氨基酚为乙酰苯氨类解热镇痛药，可导致消化道出血、凝血功能障碍、弥散性血管内凝血（DIC）、循环衰竭等ADR发生的可能性。何明超等[6]报道1例73岁女性患者，自服氨咖黄敏胶囊4粒（每次2片，共服用2次）后导致DIC，入院第2天后放弃治疗。
    2.2 致癌、致畸、致出生缺陷
    对乙酰氨基酚对大鼠胚泡呈微核诱导作用，具遗传毒性，引起微核率显著增加，可使微核率极显著地提高，且其对微核诱导作用并不呈剂量依赖关系，具有较广泛的胚胎遗传毒效应[7]。对乙酰氨基酚可透过胎盘和在乳汁中分泌，故对乙酰氨基酚药品说明书上明确规定，孕妇及哺乳期妇女不推荐使用。
    2.3 对生命有危险并能够导致人体永久的或显著的伤残
    1966年Davidson和Eastham首先报道对乙酰氨基酚引起肝坏死的案例。在英国对乙酰氨基酚不但是引起中毒的常见因素，而且还是导致急性肝病患者肝移植失败死亡的相关毒性因素之一。在美国对乙酰氨基酚的中毒现象也不容忽视。肝损害至肝衰竭是此药最主要的ADR[8]。刘恩生等[9]报道1例19岁男性患者，1次自服散利痛4片后致急性肾功能衰竭坏死。
    2.4 对器官功能产生永久损伤
    王春梅等[10]报道17岁女性患者，因感冒自服白加黑感冒片（每天早晚各1片）2天后引起急性肝损害。按常规剂量服用该药引起急性药物性肝炎较为少见，与其敏感体质及个体差异有关。靳婷[11]报道1例38岁患者，因感冒服用速效伤风软胶囊（2粒/次，tid），连服4天后出现药物性肾损害、药物性肝损害。
姚慧臣等[12]报道1例3岁女性患儿，因持续高热4天，服用对乙酰氨基酚后引起严重肝损害。李嘉静[13]报道1例24岁男性患者，自服复方美沙芬片（康得）2片后，当晚出现左肾功能中度受损，右肾重度受损。
    2.5 导致住院或住院时间延长
    常规剂量下，对乙酰氨基酚的ADR很少，偶尔可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、高铁血红蛋白血症、贫血、肝肾功能损害等，很少引起胃肠道出血。
    2.5.1 对乙酰氨基酚致重症药疹  张秀红等[14]报道1例55岁女性患者，因上呼吸道感染每天先后服用氨酚伪麻美芬片Ⅱ（日用片） 1片及氨麻苯美片（ 夜用片） 1片。服药14天后出现皮疹，并逐渐形成重症多形性红斑，给予抗过敏、预防感染、对症及支持治疗。4天后病情好转，13天皮疹基本消退。
    王艳梅等[15]报道1例男性29岁患者，因感冒自服白加黑感冒片（晨起服白片1片，晚服黑片1片）后约6小时全身皮肤奇痒，出现红色皮疹，言语不清，吞咽固体食物困难，腹痛、腹泻，双下肢疼痛伴活动障碍，入院治疗4 天后症状消失。
蔓小红等[16]报道1例47岁男患者，因感冒服对乙酰氨基酚/盐酸伪麻黄碱片2片，胸部、背部及四肢出现无菌性脓疱药疹，经治疗1周后症状好转，脓疱很快干结，大片红斑明显减退，2 周后痊愈出院。
    秦剑[17]报道1例52 岁女性患者因上呼吸道感染，口服泰诺片后第2天眼部出现散在多发性红斑及丘疹。第3 天病情加重，以重型药疹收住入院。张华锋等[18]报道1例21岁男性患者，因感冒自行服用复方氨酚烷胺片（感康） 1片后2 h，四肢出现点、片状潮红斑，以重症药疹入院。刘玉奇[19]报道1例27岁男性患者，自服一片扑热息痛（ 0.3 g） ，约3 h 后出现局部皮肤瘙痒难耐导致重症药疹入院治疗。
    2.5.2 对乙酰氨基酚致过敏性休克 对乙酰氨基酚可导致各种不同程度的过敏反应。况兵等[20]报道口服对乙酰氨基酚可致过敏性休克。皮东华等[21]报道1例55 岁女患者，因感冒服对乙酰氨基酚/盐酸伪麻黄碱1片后，出现头昏、恶心、呕吐、全身出冷汗、面色苍白，收住院，血压67.7/45.1 mmHg，脉搏细微。诊断为药物过敏性休克，给予入院治疗观察。周幸福等[22]报道1例46 岁女性患者，因头痛、乏力等症状遵医嘱口服酚麻美敏（ 泰诺） 片剂（2 片/ 次，tid）后导致严重过敏反应，给药留院治疗观察。
    2.5.3 对乙酰氨基酚致出血入院 对乙酰氨基酚短期服用很少引起胃肠道出血，但穆兆英等[23]报道服用对乙酰氨基酚对胃黏膜的损伤较大，易引起出血；董莉[24]报道对乙酰氨基酚可致大量鼻出血。
    2.5.4 对乙酰氨基酚致肝损害入院治愈 赵月霞等[25]报道7 例患者（男性3例，女性4 例）均因感冒发热而服用对乙酰氨基酚或同时服用2 ～ 3 种感冒药后，出现不同程度的恶心、呕吐、上腹部疼痛、全身乏力、小便赤黄，致肝损害。后经入院治疗后均好转。

    3 讨论
    对乙酰氨基酚解热镇痛作用较强，而抗炎作用较弱。由于它被认为较安全，故广泛用于感冒发热、关节痛、神经痛、偏头痛、癌性痛和手术后止痛。本品口服后吸收迅速而完全，吸收后在体内分布均匀。口服后0.5 ～ 2小时血药浓度达峰值。血浆蛋白结合率约为25% ～ 50%。其血浆半衰期为l ～ 3小时，肾功能不全时半衰期不受影响，但肝功能不全患者及新生儿、老年人半衰期有所延长，而小儿则有所缩短。能通过乳汁分泌。对乙酰氨基酚缓释片由速释层和缓释层两部分组成，口服后速释层中对乙酰氨基酚迅速溶出而被吸收，产生解热镇痛作用，缓释层则缓慢释放对乙酰氨基酚，使作用持续8小时之久。过量服用会导致死亡。
    3.1 对乙酰氨基酚导致肝损害的机制
    含对乙酰氨基酚的抗感冒药，治疗量较少引起不良应，过量可引起急性肝损害，血清肝细胞酶可短暂升高，尤其是长期饮酒者对此药敏感性增加。对乙酰氨基酚为苯胺衍生物，90% ～ 95%在肝脏代谢，主要与葡萄醛酸、硫酸及半胱氨酸结合，只有5% ～ 10%经细胞色素P450等的作用，转化为有毒的亚胺琨代谢产物，这些毒性产物进一步被细胞中的谷胱甘肽灭活或解毒，过量用药超过谷胱甘肽结合能力时或在敏感的病人中，有毒的代谢产物即和肝内大分子结合导致肝细胞坏死。敏感体质患者常规剂量服用对乙酰氨基酚可引起急性肝炎，临床医生尤其要注意。
    3.2 对乙酰氨基酚中毒分期
    一期服用后数小时即出现症状，如厌食、出汗、嗜睡，开始时症状无特异性。二期可延续到摄入48小时，表现为肝脏肿大，有触痛，谷丙转氨酶增高，胆红素增加，凝血酶原时间延长，由于呕吐、脱水、液体摄入减少及抗利尿激素分泌增加， 尿量减少。三期为摄入3 ～ 4 天，肝脏严重损害，表现为黄疸、凝血时间明显延长、低血糖、代谢性酸中毒、肝性脑病、肾衰常并发于肝衰后，是对乙酰氨基酚最严重的中毒表现。
    3.3 对乙酰氨基酚严重ADR的治疗
    3.3.1 重症药疹的治疗 对乙酰氨基酚所致的重症药疹，及时应用肾上腺皮质激素，用药要早，剂量要足，待病情好转后，逐渐减量，同时给予对症及纠正电解质紊乱治疗。此外，要改善机体一般状况，加强支持疗法，提高免疫能力[26]。
    3.3.2 阻止对乙酰氨基酚在胃肠道的吸收 在过大剂量服用对乙酰氨基酚后4 h 内催吐、洗胃和导泻有较好的效果。据统计， 服用中毒剂量对乙酰氨基酚的患者，若能在6 h 内给予洗胃处理，其肝损害发生率仅16%，而未经处理者，肝损害发生率为37%。但不得给予活性炭处理，因为活性炭可影响解毒药的吸收[27]。
    3.3.3 乙酰半胱氨酸治疗对乙酰氨基酚中毒 乙酰半胱氨酸注射液用于对乙酰氨基酚中毒，效果明显，可显著保护肝功能。在发生严重肝脏损害之前，即使患者已经摄取了大量对乙酰氨基酚，给予其解毒剂乙酰半胱氨酸仍能产生显著疗效[28]。
    3.3.4 血液净化治疗 血液净化疗法抢救各种急性中毒、药物中毒是近年医学发展的一大成果[29]。血液净化抢救急重症药物中毒具有治疗周期短、效果好、副作用小等特点，是一种值得推广的救治技术[30]。
    3.3.5 中西医结合治疗 采用中西医结合治疗的方法，在西药保肝的同时合用中药清开灵注射液治疗，可拮抗药物所致肝损害出现的不良临床表现，保护肝细胞，使受损的肝细胞及重要器官的细胞得到修复，恢复其正常功能，使患者的中毒症状很快得到缓解，升高的肝脏酶学指标逐步下降至正常，尿中胆红素消失，从而收到较好的治疗效果[25]。

    4 结论
    在患者选用含对乙酰氨基酚抗感冒药时，医疗机构医师、药师及药店执业药师要特别注意可能发生ADR的高危人群，即小于3 岁的婴幼儿，有消化道溃疡史者（ 或目前有消化道出血者），有肝肾或潜在肝肾病变者。
    使用含对乙酰氨基酚抗感冒药前应注意仔细阅读药品说明书，除按规定的剂量和间隔时间服用外，还应了解说明书中的注意事项、ADR、禁忌证、药物相互作用等内容，考虑调整剂量。严禁在感冒时空腹大剂量服用此药，了解市场上各类感冒药的具体成分，避免同服两种或两种以上均含对乙酰胺基酚的感冒药。将含对乙酰氨基酚抗感冒药放在儿童不易触及之处，万一发生过量服药现象，应立即就医。美国食品药品监督管理局（FDA）规定，如果饮酒量在3 杯以上，就不能服用对乙酰氨基酚，两者同服会造成肝损害；在我国，对乙酰氨基酚的说明书中也有不能与含酒精的饮料同时服用的禁忌。



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