抗菌药物所致药热的几个问题

转自中华医学会-感染病学分会网站:http://www.infectcma.org.cn/zjlt_pl.asp?id=40

抗菌药物所致药热的几个问题

上海长征医院 缪晓辉教授

摘 要 抗菌药物热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应。其发病机制可能与变态反应有关，以Ⅲ型变态反应最多见。临床上主要表现为用药后立即，或用药后7～14天出现的无法用当前病症解释的低热至中等热，可伴有皮疹、肝、脾、淋巴结肿大、全身不适等。主要诊断依据是：用药后体温上升；停药后体温复常；无明确的感染证据。处理原则：在排除感染的基础上，停药观察；感染尚未控制者，更换致热可能性较小的抗菌药物，并简化治疗；或合并使用小剂量糖皮质激素。

　　抗菌药物的品种越来越多，应用范围越来越广，滥用的问题也越来越严重，由此而产生的各种所谓“药源性疾病”也越趋多见，其中“药热”便是较常见的药源性疾病之一[1,2]。我院感染科在近两年内因“发热原因未明”收治的住院病人中，有近15%的病例最终确诊为抗菌药物所致的药物热（以下简称抗菌药物热），而在住院期间因感染性疾病使用抗菌药物的病人，发生药热者更不鲜见。然而，多年来我们在参与院内外“发热原因未明”会诊过程中，多次发现某些比较典型的抗菌药物热病例，由于未引起经治医生的注意和重视而没有得到及时确诊。由此，有必要提醒大家：不可忽视抗菌药物热！

　　有关抗菌药物相关药热的病案报告常见诸于各种药学、药理杂志，但以药热为专题的系统论述尚不多见。本文综合有关资料，并结合作者在实际工作中的经验体会，阐述抗菌药物热的几个问题。

　　1、药热的概念

　　广义地讲，使用某种药物后所发生的发热反应，均属于“药热”的范畴，它包括了变态反应性和非变态反应性两种类型。狭义地说，药热是指因药物的化学结构及患者的特异体质，在用药过程中表现出来的个体特异性的发热反应，它可能是一种变态反应，仅发生于少数特异体质者，药物和发热两者之间不会因用药剂量大小或时间长短构成因果关系。本文着重讨论变态反应性药热，即狭义的药热，但有必要首先对非变态反应性药热的成因作简要介绍。

　　非变态反应性药热的类型及成因如下：①病原体释放致热源。药物治疗感染性疾病过程中，病原体被大量杀灭后，释放出的抗原物质、内毒素等引起发热等症状，与药物本身无关，称之为雅里希-赫克斯海默反应（Jarisch-Herxheimer reaction。见于抗菌药物治疗梅毒、沟端螺旋体病、布鲁菌病、回归热等。这类反应很像药物变态反应，但是多数病例在继续治疗过程中，反应逐渐消退，不同于中毒和变态反应；②外源性致热源的作用。包括两种情况：第一，使用了被致热源污染的药物或液体，严格地讲这不应归类于药物热。第二，大多数细胞因子的基因工程产品，如干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素等，由于其结构的特殊性，在使用之初或整个使用过程中可见发热反应。另外，注射菌苗或蛋白质疫苗所致发热亦属此列；③继发于组织损伤的不良反应。药物损伤红细胞、肝细胞后，引起的溶血或肝炎可产生发热；④内生致热源的释放。常见于药物肌内注射所致的无菌性炎症；⑤其它，如应用甲状腺制剂后的组织代谢加速、应用去甲肾上腺素后因血管收缩和散热减少、苯丙胺（Amphetamine，安非他命）中毒相关的中枢性发热，等等。

　　2、抗菌药物热的发生机制

　　抗菌药物（包括其它药物）所致药物热的发生机制尚未完全阐明。目前普遍认为，药热与变态反应有关。临床常用的大多数抗菌药物是微生物分泌的有机物质，为半抗原，本身无免疫原性，一旦与体内的载体物质如白蛋白、变性DNA或细菌代谢产物结合，形成“载体-半抗原”复合物后则具备了抗原性，可激发机体免疫系统，产生包括针对自身成分在内的免疫应答。与药热有关的这种变态反应以Ⅲ型，即免疫复合物型多见，也可能为 Ⅱ型或Ⅳ型变态反应。临床药理学的研究结果支持药热为变态反应的推测：①药热与抗菌药物的药理特性无关，可表现为速发性，也可以是迟发的；②药热的发生率与抗菌药物用量无线性关系；③停药后的较短时间内药热消失；④某种抗菌药物仅在少数病人产生药热，可能与特异体质有关；⑤药热常与皮疹同时出现。资料表明，绝大多数抗菌药物可致药热，常见的有：青霉素、半合成青霉素、大多数头孢菌素、链霉素、氯霉素、万古霉素、利福霉素、两性霉素等。

　3、抗菌药物热的临床表现

　　3.1 发热　　一般出现在投药后 7～14d ，短则1d（有人报告最短为1h），长则数周。热型大多为弛张热、稽留热，或微热。不伴皮疹者体温多于停药后2～3d内降至正常，皮疹严重者发热可持续较长时间。

　　3.2 发疹　　药热伴发疹者过半数。皮疹可呈猩红热样红斑、荨麻疹、麻疹样红斑、固定性红斑等，严重者可表现为剥脱性皮炎。

　　3.3 肝、脾、淋巴结肿痛　　少数病人伴肝脾肿大，系药物性脏器损伤的表现。淋巴结肿痛较常见，多为浅表性，易被发现，热退后肿大的淋巴结逐渐消失。

　　3.4 全身状况　　如无严重的基础疾病，病人的一般情况常较好。发热时可有全身不适、畏寒、头痛、肌痛、关节痛及消化系统症状等，但精神状况相对较好。热退后上述症状消失。

　　4、单纯性药热的诊断

　　抗菌药物热并无公认和完整的诊断标准可循。伴药疹的药热比较容易引起注意而获得及时确诊，不伴药疹或其它器官损害的所谓单纯性药热则易被忽视，也难以早期诊断[3]。在许多情况下，即使考虑到药热的可能性，医生仍难以果断地定论。主要原因是此类患者大多是因为感染，尤其是伴发热的感染才使用抗菌药物，因此，那些用药后体温持续升高者，究竟系感染未得到有效控制，抑或药热常常难以鉴别。以下几点有助于确诊单纯性抗菌药物热：①抗菌药物使用过程中，病情已改善，体温下降或已趋于正常后再上升；②病人体温增高，但全身中毒症状不显著，一般情况较好；③感染灶已消失，多次血细菌培养阴性，且无新感染或二重感染的证据，无法进一步用感染性发热来解释；④严重感染，经合理抗感染治疗后病情改善，白细胞计数下降，但体温仍居高不下或比治疗前更高；⑤外周血白细胞总数不高，无明显核左移和中毒性颗粒，或有嗜酸性粒细胞计数增高；⑥抗菌药物使用中无法用任何原因来解释当前的发热；⑦试验性地停用抗菌药物后2～3天体温迅速趋于正常。根据我们的工作经验，判别是否为单纯性药热，最令人信服的依据莫过于停药后体温恢复正常，其它种种考虑有时显得多余，但停药前必须经多次血培养阴性，以除外严重感染。

　　5、抗菌药物热的处理

　　5.1 感染已控制的单纯性药热　　停用抗菌药物，无须特殊处理。

　　5.2 感染未控制的单纯性药热　　当明确的局部或全身性感染尚未得到有效控制时，病人所表现的发热反应即使包含了抗菌药物热的成分，一般也不会使人产生抗菌药物热的联想，只有在体温升高程度与感染状况不吻合时才会引起医生的警觉。处理此类特殊情况并无固定模式和方案。我们主张仍应当首先停用所有正在使用的抗菌药物，严密观察数天后再考虑是否重新选择抗菌药物，或使用免疫调节剂，或加强支持疗法。需要说明一点，由于某些不同类型抗菌药物，其分子结构上有相同或相似的基团或表位，因此临床上类似于交叉过敏的所谓“抗菌药物交叉致热”现象颇为多见[4]。当频繁更换抗菌药物，却不能有效控制“感染”（发热）时，要考虑到这种因素的存在。在处理上应注意①更换致药热可能性较小的抗菌药物，比如以合成或半合成抗菌药物取代抗生素；②换用不同类型的抗菌药物，如以氨基糖甙类取代头孢类；③简化其它治疗；④合并使用小剂量糖皮质激素。

　　5.3 药热伴皮疹或其它器官损　　停用抗菌药物为首要。如皮疹不严重，又不伴明显的其它组织器官损害，可待其自行恢复，或辅以抗组织胺类药物，以减轻瘙痒等症状，但对药疹本身无效。药热伴严重皮疹或其它器官损害，应及时使用糖皮质激素，剂量宜大，疗程要长，同时采取各种保护被损器官细胞功能的治疗措施。

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