BMJ Open：对GFR下降的患者二甲双胍较胰岛素更安全？

在对大量的2型糖尿病患者的研究数据资料的分析中发现：二甲双胍比胰岛素更能降低心血管疾病风险；降低全因死亡率；减少重症感染/或酸中毒的风险。

在一项持续4年的观测研究中，瑞典哥德堡大学萨尔格学院医学系的NilsEkstro¨m博士和他的同事们对瑞典全部登记51675名糖尿病患者数据进行调查。7月13日作者在British Medical Journal上报告了相关结果。

与其他降糖药物相比，他们发现：即使是患有轻度的肾损害的患者，二甲双胍治疗组降低了全因死亡率、酸中毒和重症感染风险，因此，支持了新兴的国际共识：二甲双胍对于这类人群的使用是安全的，尽管目前美国食品和药物管理局把该人群列为该药禁忌症。

Ekstrom博士说，从他们的研究中，能够证实二甲双胍的有益作用。现实中30000多例服用二甲双胍患者的例子，可以证明这一结果。“在肾损害的患者中，二甲双胍的有效性和安全性的现有数据更为有限。这是一个重要信息，揭示在已经被列为该药物禁忌的患者中二甲双胍的有益的作用。“

研究结果

整个研究对象平均年龄为65.3岁，平均糖尿病病程9.4年，平均血红蛋白7.3%。28%的患者单独服用二甲双胍，24%的患者单独接受胰岛素治疗，10%的患者单独服用其他的口服降糖药降糖。余下的接受联合治疗，包括二甲双胍和/或胰岛素。（80%的其他口服药为磺脲类药物。）平均随访时间为3.9年。

在做倾向指数调整后，胰岛素单药治疗组与二甲双胍单药治疗组相比，心血管疾病风险明显提高（风险比（HR），1.18；95%可信区间，1.07-1.29）；全因死亡率明显升高（HR,1.34;95%可信区间，1.19-1.50），

各种酸中毒/严重感染机会明显增多（HR，1.28；95%可信区间，1.14-1.43）。P值均小于0.01.单用胰岛素治疗组发生致命的酸中毒/重症感染的几率也比单用二甲双胍组的高（HR,1.45，95%可信区间，1.07-1.97；P=0.019）。

Ekstrom博士和他的同事们报告，与单独二甲双胍治疗组相比，单独其他口服药物组的全因死亡率出现边缘性的显著升高。（HR，1.13；95%CI，1.01-1.27；P=0.032）

在轻度肾损害患者中（评估肾小球滤过率为45-60ml/min/1.73m2）,与其他治疗相比，二甲双胍基础治疗与低风险酸中毒/严重感染和全因死亡率相关，P值均小于0.05。

作者指出，在肾损害比较严重但应用二甲双胍治疗的患者中（评估肾小球滤过率为30-45ml/min/1.73m2），没有发现全因死亡率、酸中毒/严重感染和心血管疾病风险升高。但是人数太少不具统计学意义。

与国际指南不相符

康涅狄格州纽黑文市耶鲁医院耶鲁糖尿病中心负责人，兼耶鲁大学医学院医学教授SilvioE.Inzucchi博士在一次采访中提到，这些研究结果出现在国际指南对于二甲双胍在应用于肾损害患者的禁忌症定义不严格的时候。

Inzucchi博士说，“来源于瑞典医疗数据库资料回顾性分析结果支持了之前二甲双胍应用于轻度肾损害患者安全有效的发现，这一定坚定了我们需要制定关于2型糖尿病重要药物使用更加合理、循证的指南。”

对于二甲双胍的忧虑问题可以追述到另一个双胍类药物-降糖灵，在被证实与乳酸中毒有关之后，七十年代末被迫退出市场。美国食品药品管理局注册二甲双胍商标知道1994年才被批准，并设立肾脏疾病禁忌症标准为肌酐水平临界值：女性为大于等于1.4mg/dL，男性为大于等于1.5mg/dL。

然而，基于新兴的数据，在出版的British Medical Journal上发布新闻：其他国家已经重新修订了临床指南，纳入广泛使用的间接肾功能测量指标-评估肾小球滤过率，放宽了应用二甲双胍的临界值。2010年，英国国家卫生与临床评价机构推荐当肌酐超过130umol/L（1.5mg/dL）或评估肾小球滤过率下降至45mL/min/1.73m2时，需要检测二甲双胍的浓度；如果肌酐超过150umol/L（1.7mg/dL）或评估肾小球滤过率下降至30mL/min/1.73m2时，立即停用二甲双胍。澳大利亚和加拿大也出版了类似的以评估肾小球滤过率为依据的指南。

在六月出版的2型糖尿病管理的一个重要的声明中，美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究会（ASD）支持了新指南。

Inzucchi博士是美国糖尿病协会（ADA）/欧洲糖尿病研究会（ASD）的首席作者，他和来自耶鲁医学院的KasiaLipska博士以前曾经发表了一篇文章，详细阐述了二甲双胍和肾损害相关证据，他们和其他的美国专家一道正在向美国食品药品管理局申请修订指南。

然而，Inzucchi博士强调，尽管数据提示肾小球滤过率降至45ml/min/1.73m2时小心使用二甲双胍是安全的，但在肾小球滤过率降至30-45ml/min/1.73m2时，慎用或减少用药剂量；肾小球滤过率降至30ml/min/1.73m2以下时停药。

此外，“在急性感染、脱水、缺氧的情况下，不应该服用二甲双胍（还有许多其他的药物）。” 病人的选择仍然重要，Inzucchi博士认为。“我们会避免依从性差的患者，因为这些人的随访有问题。而且如果预期患者肾功能出现迅速恶化或者波动，必须避免应用二甲双胍。”

二甲双胍为双胍类降血糖药，能降低2型糖尿病患者的空腹血糖及餐后高血糖，使糖化血红蛋白下降1%-2%。具体作用包括：(1)增加周围组织对胰岛素的敏感性，增加胰岛素介导的葡萄糖利用。(2)增加非胰岛素依赖的组织(如脑、血细胞、肾髓质、肠道、皮肤等)对葡萄糖的利用。(3)抑制肝糖原异生，降低肝糖输出。(4)抑制肠壁细胞摄取葡萄糖。(5)抑制胆固醇的生物合成和贮存，降低血三酰甘油、总胆固醇水平，但本药无刺激胰岛素分泌作用，对正常人无明显降血糖作用，2型糖尿病患者单用本药时一般不引起低血糖。与苯乙双胍相比，本药引起乳酸性酸中毒的危险性小，较为安全。 2.药动学  本药非缓释制剂口服后由小肠吸收，生物利用度为50%-60%。口服0.5g后2小时，其血药峰浓度约为2μg/ml。在胃肠道壁的浓度为血药浓度的10-100倍，在肾、肝和唾液内的浓度约为血药浓度的2倍。 本药缓释片口服后作用持续24小时。与普通片相比，单次服用后，缓释片的相对生物利用度为(101.7±14.6)%，达峰时间为(2.2±0.3)小时，峰浓度为(2.49±0.38)μg/ml，平均驻留时间(4.69±0.76)小时。 本药结构稳定，很少与血浆蛋白结合(缓释片血浆蛋白结合率低于5%)，在肝内不代谢，以原形随尿液迅速排出(肾功能不全时，可导致药物蓄积)，12小时内有90%被清除。血浆半衰期为1.7-4.5小时。 3.遗传与生殖毒性  (1)遗传毒性：本药在Ames试验、小鼠淋巴细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。(2)生殖毒性：每日给予大鼠本药600mg/kg(按体表面积计相当于人推荐最大日剂量的3倍)，未见对生育力的影响。每日给予大鼠和兔子本药600mg/kg(按体表面积计分别相当于人推荐最大日剂量的2倍和6倍)时，无致畸胎作用。(3)致癌性：每日给予大鼠900mg/kg共104周及每日给予小鼠1500mg/kg共91周(按体表面积计均相当于人推荐最大日剂量的4倍)，未见致癌作用。但每日给予雌大鼠900mg/kg时，良性间质子宫息肉的发生率增加