蒽环类药物剂量，有心脏安全线吗？

蒽环类药物剂量，有心脏安全线吗？

作者：北京协和医院血液内科 庄俊玲 来源：中国医学论坛报 日期：2012-11-08

病例一

　　患者女，16岁，因间断发热2周于2008年9月1日入我院血液科。2周前，患者无明显诱因出现畏寒、发热（体温最高38℃），当地医院予头孢类抗生素后体温降至正常。我院门诊查血常规示白细胞（WBC）10.77×109/L，血红蛋白（HGB）98 g/L，血小板（PLT）124×109/L。外周血涂片示中性杆状核粒细胞0%，中性分叶核粒细胞14%，淋巴细胞23%，单核细胞3%，原始细胞60%。拟诊“白血病”入院。

　　查体及辅助检查

　　患者体表面积1.6 m2，浅表淋巴结无肿大，胸骨压痛（+），脾大，肋下5 cm可及。

　　骨髓涂片示原幼淋巴细胞85%，诊断急性淋巴细胞白血病（ALL）-L2。糖原染色阳性率80%。骨髓免疫分型示异常细胞表达，CD38、HLA-DR、CD22、CD34、CD10、CD19、CD13均为（+）。

　　心电图（ECG）及超声心动图（UCG）未见异常。

　　化疗方案

　　见表1

　　末次化疗1月余出现喘憋

　　2009年3月22日，患者上呼吸道感染后干咳、喘憋、不能平卧10天来我院急诊，体温37.4℃，血压80/50 mmHg，血氧饱和度 （SO2）95%，双肺未闻及湿公式音，心率 133次/分，律齐，心音低，无杂音，双下肢无水肿，尿量约700 ml/d 。

　　辅助检查

　　血常规：WBC 6.3×109/L，HGB 70 g/L，PLT 98×109/L。ECG示窦性心动过速。

　　心肌损害标志物：肌酸激酶（CK）31 U/L（18～198 U/L），肌酸激酶同工酶（CK-MB）1.0 μg/L（0～3.6 μg/L），心肌肌钙蛋白I（cTnI） 0.19 μg/L（0～0.1 μg/L），氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）5910 pg/ml（0～450 pg/ml）。

　　UCG：全心扩大，左室射血分数36%，轻、中度二尖瓣、三尖瓣反流。

　　处理及预后

　　计算蒽环类药物累积剂量为562 mg/m2，考虑患者表现系化疗药物相关心脏毒性，给予吸氧、强心、利尿、输血治疗，喘憋症状略有改善。心率持续120次/分，血压一度降至70/30 mmHg，随后维持在80～90/40～50 mmHg。

　　3月27日患者出现心跳骤停、室颤，家属放弃治疗后死亡。

　　小结

　　本例患者在末次应用蒽环类药物后迅速出现心衰，考虑呼吸道感染后诱发心脏损害加重。据报告，柔红霉素累积剂量达550 mg/m2时，心衰发生率为5%。本例患者柔红霉素累积剂量已超过上限，尽管达上限也并非所有患者都发生心脏事件，但应当引以为戒，严格控制蒽环类药物使用剂量。

　　病例二

　　患者男，18岁，因发热、乏力3天于2011年1月17日在当地医院住院，体温最高39℃，伴咳嗽喘憋。血常规示WBC 78.9×109/L，HBG 93 g/l，PLT 33×109/L，输注血小板及抗生素后，体温降至正常。骨髓涂片示原始粒细胞92.9%，诊断急性粒-单细胞白血病（AML）-M1。

　　化疗方案见表2

　　末次化疗出院后患者出现发热

　　在骨髓抑制期，患者体温最高达39.5℃，伴腹泻。予抗感染后每日体温仍在38℃。血常规恢复后复查骨髓涂片示原始粒细胞1%，第二次达完全缓解（CR2）。胸部CT示双肺多发结节灶，白血病肺部浸润不除外，肝大、脾大。肠镜及病理检查示结肠慢性溃疡。给予万古霉素+美罗培南，肠黏膜保护剂及微生态制剂对症治疗，并加用非类固醇类抗炎药退热。患者体温仍波动在38℃左右。

　　转入我院诊治

　　查体及辅助检查

　　患者于2012年8月2日入我院血液科，近3个月体重减少10 kg，既往史、个人史、婚育史、家族史无特殊。生命体征平稳，双肺未闻及干湿公式音，心音正常，未闻及异常心音及杂音，腹软，无压痛、反跳痛及肌紧张，双下肢无水肿。

　　血常规示 WBC 11.16×109/L， HGB 67 g/L，PLT 476×109/L。血沉（ESR）117 mm/h。布氏杆菌凝集试验（BST）阴性。病毒和军团菌检查均阴性。血培养（-），结核感染T细胞斑点试验（-）。骨髓涂片示AML-CR2。入院后仍间断发热，经验性加用伏立康唑抗真菌1周后体温正常。

　　距末次化疗3月时出现室颤、左室射血分数降低

　　8月9日，患者因膝关节疼痛行X线拍片期间突发晕厥、休克， ECG示室颤，立即行心肺复苏。予2次电除颤，恢复窦性心律，心率 120～150次/分，予胺碘酮、普罗帕酮等静脉泵入，血压70/40 mmHg左右，予去甲肾上腺素静脉泵入。血气分析示pH 6.88，SO2 99%，二氧化碳总量（TCO2）11.5 mmol/L，碱剩余-22.5mmol/L，乳酸>15.0 mmol/L。予补液，纠酸等，患者意识恢复，血压回升至90/60 mmHg。NT-proBNP 1529 pg/ml。UCG示左室舒张末内径57 mm，左室射血分数37%。次日复查NT-proBNP 12323 pg/ml。

　　尽管复发后达CR2白血病应考虑异基因干细胞移植，但患者心脏状况不稳定，属移植禁忌。给予门冬氨酸钾镁、辅酶Q10等心肌保护药物，去甲肾上腺素渐减量停用，酸中毒纠正。心电监测持续为窦性心律，出入量平衡，控制1周左右后，患者出院。

　　小结

　　本例患者曾应用三种蒽环类药物，虽未达累积剂量上线，但仍考虑药物性心脏损害可能性大，致死性心律失常用其他原因无法解释。近来研究显示，低剂量蒽环类药物也可致心脏损害，因此没有绝对安全剂量。其原因可能是体内代谢蒽环类药物相关基因的差异性导致个体对该药物的易感性不同。另外，儿童心脏腔室仍在增大，心肌细胞对有心脏毒性的药物更为敏感，这也是本例患者出现心脏毒性的可能原因之一。

　　思考

　　① 以上两病例诊断蒽环类药物所致心脏损害是否成立？

　　② 以上两病例的处理措施和心脏损害预防方面有无不足？

　　（答案请见下期）

用蒽环类药物，要监测心脏情况，心电图、超声心动图，甚至左血射血分数。一但出现异常要马上停药。
蒽环类导致的心力衰竭很难治疗。