胰岛素治疗可能导致肥胖和心血管损伤

胰岛素治疗可能导致肥胖和心血管损伤 （中国医药报）




　　□邹大进

　　随着糖尿病发病率的增高和胰岛素的广泛使用，胰岛素所致肥胖，尤其是医源性胰岛素性肥胖以及胰岛素导致的心血管损伤，越来越受到人们的关注。

　　胰岛素与肥胖密切相关

　　胰岛素是人体能量储备调节的重要激素，它可通过增加脂肪酸转运，促进脂肪细胞内中性脂肪合成并抑制其分解，促进葡萄糖摄取以及肌肉和肝脏的糖原合成，使肌肉、肝脏蛋白质合成增加，在脂肪组织引起脂肪沉积，从而导致肥胖。1型糖尿病患者接受外源胰岛素剂量偏大时，易产生低血糖的饥饿感，致食量增加产生肥胖。2型糖尿病患者存在胰岛素抵抗(IR)，对外源性胰岛素不敏感，给予较大剂量胰岛素才能控制血糖，体重亦随之增加。

　　高胰岛素血症与肥胖相互作用，形成恶性循环，对机体造成严重损害。但胰岛素所致肥胖与单纯性肥胖对健康的影响是不同的。普通肥胖是多种因素相互作用引起的综合征，其病因相当复杂。而医源性高胰岛素血症所致肥胖是可以控制和避免的。

　　大量临床研究表明，高浓度胰岛素与心血管疾病发病密切相关。研究结果表明，4小时持续静脉注射葡萄糖者血浆胰岛素水平、夜间心率及血压显著升高，提示持续的高胰岛素血症不但可破坏心脏自主神经的昼夜节律，还与原发性高血压的发病相关。有研究发现，伴发冠脉事件的2型糖尿病患者血清胰岛素水平显著升高，该组患者日均胰岛素用量多在30IU以上，且随胰岛素用量增加，冠脉事件发生率也随之增高，提示IR及外源性高胰岛素血症均可能是冠心病的重要危险因素。

　　高浓度胰岛素对心血管具有直接损伤作用

　　损伤内皮细胞(EC)  EC是胰岛素损害血管效应的标靶。在高胰岛素血症和IR状态下，胰岛素介导的EC依赖性血管舒张作用受损，引起血管收缩。胰岛素激活促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)是引起血管收缩和内皮素-1(ET-1)表达增高的关键步骤，同时拮抗磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)依赖的血管舒张作用。

　　损伤血管平滑肌细胞(VSMC)  高胰岛素血症可促进VSMC由收缩表型转变为合成表型，后者常见脂滴和髓样结构，其收缩功能降低而分泌功能亢进。血管中膜VSMC的转型可能是动脉粥样硬化发病的关键步骤。合成型VSMC内酸性胆固醇酶活性较低，导致胆固醇在胞质内积聚，易形成肌源性泡沫细胞。高浓度胰岛素可通过多种途径发挥其促有丝分裂、促平滑肌细胞DNA合成以及刺激平滑肌细胞增殖和迁移的作用；还可刺激VSMC合成和释放ET-1，从而影响ET-1受体数目、亲和力，加强ET-1的促增殖作用，增加VSMC上低密度脂蛋白(LDL)受体的数目及活性，进一步促进VSMC转为合成型以及泡沫细胞的形成。

　　与脂质代谢紊乱相关  胰岛素可促进肝脏合成、分泌极低密度脂蛋白(VLDL)，产生高甘油三酯(TG)血症。高胰岛素血症状态下，脂蛋白脂酶(LPL)对胰岛素刺激的反应减弱，使外周组织VLDL分解减少，产生以高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)下降、VLDL升高为特征的血脂代谢异常，高TG时由于胆固醇酯转移蛋白(CETP)的作用，可降低HDL-C，增加小而密LDL。研究显示，游离脂肪酸(FFA)参与了动脉粥样硬化的发生和发展，IR时胰岛素抑制脂肪组织的脂解作用，从而引致循环中FFA增多。IR时另一个特征性代谢异常是循环中非酯化脂肪酸(NEFA)增加，一些研究认为高浓度NEFA可引起氧自由基增加，从而增加一氧化氮(NO)的灭活，导致NO引起的血管舒张作用减弱。

　　胰岛素治疗过程中需采取相应对策

　　改善生活方式  限制每日热量摄入，坚持以健康饮食(低能量、高纤维食物)和运动(每周≥5天、每天快步走40分钟以上)为基础的生活方式干预治疗。

　　合理使用降糖药物  对于1型糖尿病患者，调整胰岛素剂量至合适范围；亦可服用二甲双胍，以减少胰岛素用量。

　　对于2型糖尿病尤其是肥胖患者，应积极使用胰岛素增敏剂，首选二甲双胍加噻唑烷二酮类药物(TZD)。二甲双胍能够抑制内源性肝脏葡萄糖输出，并改善骨骼肌和脂肪组织的胰岛素敏感性，同时也是腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)激动剂。TZD如罗格列酮、吡格列酮等，其治疗机制与过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)密切相关，可促进脂肪干细胞向成熟脂肪细胞分化，扩大脂肪储存空间，使脂肪回归到皮下脂肪细胞，促进腹内脂肪细胞凋亡；增加小脂肪细胞，减少大脂肪细胞的数量，增加细胞膜上胰岛素受体，同时减少FFA、肿瘤坏死因子α(TNF-α)。由于小脂肪细胞对胰岛素反应性更强，因而更有利于促进葡萄糖摄取，增加胰岛素敏感性。TZD也可能通过脂联素激活AMPK，使机体由IR转化为胰岛素敏感状态。一项动物实验发现，经吡格列酮干预后，小鼠主动脉壁上沉积的脂质消退，血脂及胰岛素水平显著下降。

　　对于肥胖型2型糖尿病患者，胰岛素增敏剂联合胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂联合α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰岛素增敏剂联合胰岛素及高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂加胰岛素均是良好的组合。GLP-1受体激动剂有助于减少胰岛素治疗后产生的体重增加。

　　胰岛素应尽量选择纯度高、抗原性小的人基因重组胰岛素或胰岛素类似物，并尽量以最低的剂量达到最佳的降糖效果。

　　积极使用调脂药物  针对不同类型的血脂异常，可选用他汀或贝特类等调脂药物。只要能把血脂主要指标控制在目标范围，其心血管危险性将明显下降。2007版《中国成人血脂异常防治指南》把冠心病合并糖尿病定为极高危等级，糖尿病定为高危等级，LDL-C控制水平分别是＜80mg/dl和＜100mg/dl。（作者为上海第二军医大学长海医院内分泌科主任）