强化血糖控制面面观

——ADA、ACC、AHA对ACCORD、ADVANCE及VADT研究结果的诠释



2008年糖尿病领域可谓风云变幻，其中最引人注目、最震撼人心的莫过于大型临床研究如ACCORD研究、ADVANCE研究、VADT研究等带来的强化血糖控制与心血管收益之争。2009年伊始，美国糖尿病协会、美国心脏病协会及美国心脏学会联合发布了关于上述三大研究的声明。这项声明能使这场世纪之争尘埃落定吗？
CCORD ACCORD研究对10 251例2型糖尿病（T2DM）患者进行随诊，他们有心血管疾病（CVD）病史(年龄40~79岁)或CVD风险较高（55~79岁，有CVD影像学证据、白蛋白尿、左心室肥大等危险因素），平均糖尿病病程10年，基线HbA1c达8.1%，胰岛素使用率为35%。强化治疗的目标定为HbA1c<6%，常规组为7.0%~7.9%。为了达到强化治疗的目标，研究者联合使用多种降糖药物，在12个月内强化组HbA1c达到6.4%，常规组达到7.5%，两组胰岛素使用率分别为77%和55%。
　　2008年2月ACCORD研究的降糖支被提前终止，这是因为强化组的全因死亡率显著高于常规组（每年1.41% vs. 1.14%，总例数257vs. 203），心血管死亡率亦较高。在终点事件方面，强化组主要终点（心梗、卒中或心血管死亡）减少，这是由于非致死性心梗减少所致，然而在研究结束时这一结果并无统计学意义（HR=0.90，95%CI：0.78~1.04）。研究者对体重增加、应用某种特殊药物、联合用药及低血糖等进行了分析，但这些均不能解释强化组死亡率增高的原因。
　　无论是强化组还是常规组，发生过严重低血糖事件的患者死亡率均更高。然而，低血糖和死亡率之间似乎存在某种复杂的交互作用：在至少发生过一次严重低血糖事件的患者中，常规组的死亡率较高；在未发生严重低血糖事件的患者中，强化组的死亡率较高。亚组分析显示，对于既往无CVD事件或基线HbA1c<8%者，强化治疗使其主要CVD事件显著减少。
　　ADVANCE ADVANCE研究随机入选11 140例患者，强化组使用格列齐特缓释片和其他必要药物以达到HbA1c<6.5%；对照组使用格列齐特缓释片以外的降糖药，靶目标订为达到“当地标准”。受试者年龄在55岁以上，有CVD病史或至少有一项CVD危险因子，这点与ACCORD研究类似，但平均病程较ACCORD研究少2年，基线HbA1c较低（中位数为7.2%），且入组时几乎未使用胰岛素。与ACCORD、VADT研究相比，ADVANCE研究中作用于心血管系统的药物（阿司匹林，他汀类，ACE抑制剂）应用更少。
　　末次随访时，强化组与常规组平均HbA1c分别达到6.3%和7.0%。强化组主要终点发生率显著降低（HR=0.90，95%CI：0.82~1.06），这主要归因于微血管事件的显著减少（HR=0.86，95%CI：0.77~0.97，P=0.01），而大血管事件的减少并无统计学意义（HR=0.94， 95%CI：0.84~1.06，P=0.32）。与常规组相比，强化组的全因死亡率和心血管死亡率并无增加。
　　VADT VADT研究的受试者（n=1791）为胰岛素/最大剂量口服药治疗不理想（基线HbA1c为9.4%）的T2DM患者，强化治疗的目标为HbA1c<6%，或两组HbA1c差异达到1.5%以上。在研究第一年，两组HbA1c分别达到6.9%和8.5%。除降糖治疗外，两组均积极干预其他心血管危险因素：戒烟、降压、应用阿司匹林和他汀类药物。
　　VADT研究的主要复合终点事件包括心梗、卒中、心血管死亡、血管再造术，因心衰住院及因缺血截肢等。在平均随访的5.6年间，强化组主要终点累计发生率未显著减少（HR=0.88，95%CI：0.74~1.05，P=0.12）。与常规组相比，强化组CVD死亡更多（38 vs. 29，猝死11vs.4），但两组间差异无统计学意义。后续分析提示心血管获益与否与病程长短有关：病程小于12年的患者似乎可以从强化血糖控制中受益，而病程较长者并不能从强化治疗中获益（中性甚至不利）。探索性分析显示，在过去90天内发生过严重低血糖是发生主要终点和CVD死亡的重要预测因子，而严重低血糖与全因死亡的相关性只存在于常规治疗组。VADT研究的附属研究显示，基线状态时冠状动脉或主动脉钙化积分可以预测CVD事件的发生风险，而且对于基线冠脉钙化评分较低者，强化血糖控制可以显著减少CVD事件，而基线冠脉钙化评分较高者却不能从强化血糖控制中获益。
ACCORD研究强化降糖增加死亡的原因
　　在ACCORD研究中，两组在很多方面可能存在差异，如低血糖发生率、胰岛素使用率、TZD等药物使用率、药物的联合应用、体重增加等，这些因素可能在统计学方面与较高的死亡率有关，但实际上可能并不存在因果关系。从生物学角度而言，严重低血糖增加心血管死亡风险，对低血糖的感知能力降低（尤其是合并心脏自主神经病变）等因素会使这种相关性更加复杂。另外，由低血糖引起的死亡很可能被误诊为冠心病死亡，这也使情况变得复杂。此外，对死亡率增加的合理性解释包括体重增加、药物之间可能具有的相互作用及干预强度（在一天多次胰岛素注射治疗的同时口服多种降糖药物，频繁调整治疗方案，对病程较长、合并症较多的患者也采取同样的强化治疗）等。
　　鉴于ADVANCE研究未显示强化降糖治疗增加死亡率，将其与ACCORD研究进行比较后，我们可以得出一些假设：①ADVANCE研究的患者病程较短，基线HbA1c较低；②ADVANCE研究HbHbA1c下降较缓慢；③ADVANCE研究强化组无显著体重增加。另外，尽管三项研究对严重低血糖的定义不尽相同，但ADVANCE研究在整个研究期间小于3%，而ACCORD和VADT研究分别为16%、21%。因此，在ACCORD研究中，强化治疗使死亡率增加这一现象似乎与强化血糖治疗策略有关，而并非只与HbA1c本身有关。