药物警戒快讯 第8期 （总112期）

药物警戒快讯
2012年8月10日
第8期（总112期）

内容提要
欧洲药品管理局限制托哌酮的使用
欧洲药品管理局限制使用含曲美他嗪的药物
葛兰素史克公司禁止将安立生坦用于特发性肺纤维化患者
美国发布昂丹司琼引起QT间期延长的警示信息
美国要求调整肾损害患者使用头孢吡肟的剂量
英国警告不同品牌他克莫司混用可能增加移植排斥风险

欧洲药品管理局限制托哌酮的使用

2012年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，建议限制使用肌肉松弛药托哌酮。自1960年以来，托哌酮在多个欧盟国家被批准用于多种疾病的治疗，包括神经系统疾病导致的痉挛以及脊柱和大关节疾病并发肌肉痉挛。
EMA人用药品委员会（CHMP）对托哌酮的评估起因于德国上市后报告的几例过敏反应病例以及针对某些适应症的疗效不佳所引发的关注。考虑到过敏反应风险较以往所发现的更为严重，以及在不同适应症中疗效的不确定性，委员会认为托哌酮仅在治疗成人中风后痉挛时其受益超过风险，且仅限于口服制剂。
委员会建议，除成人中风后痉挛外，医生应停止将托哌酮用于其他的任何适应症，同时不再使用托哌酮的注射剂型。目前因任何其他适应症而正在使用托哌酮的患者或使用托哌酮注射剂的患者，应在下一次例行诊视期间要求医生为其寻找合适的替代治疗方案。医生应使患者了解到托哌酮治疗期间发生过敏反应的可能性，如发生潮红、皮疹、严重的皮肤瘙痒（有凸起的肿块）、喘息、呼吸困难、吞咽困难、心跳加速、低血压或血压快速降低等症状，此类患者应该停止使用托哌酮，并应立即向医生报告。
（EMA网站）
编者提示：托哌酮在我国上市，剂型包括片剂和胶囊剂，无注射剂型。检索SFDA网站，共有55个国内制剂及原料药批准文号，无进口批准文号。适应症包括：缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等；中风后遗症、脑性麻痹症、脊髓末梢神经疾患等；对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状有一定疗效。

欧洲药品管理局限制使用含曲美他嗪的药物

2012年6月22日，欧洲药品管理局（EMA）发布信息，建议限制使用含曲美他嗪的药物，仅将其作为心绞痛治疗的二线用药和辅助治疗（add-on therapy）。对于其他适应症，EMA人用药品委员会（CHMP）认为，药物所带来的受益并未获得充分证明，且受益并未超过风险，因此建议将用于其他适应症的曲美他嗪从上市授权名单中予以删除。
EMA称，无需对患者的治疗方案进行紧急调整，但是，医生应在下次例行诊视期间对患者当前的治疗方案进行评估。医生不应再将曲美他嗪用于耳鸣、眩晕或视力障碍患者的治疗。具有这些适应症的患者，如果正在服用曲美他嗪，应与医生讨论替代治疗方案。医生可继续将曲美他嗪用于心绞痛的治疗，但只能作为一线抗心绞痛治疗药物对病情控制不佳或不能耐受时稳定型心绞痛患者的辅助对症治疗。
此次评估由法国发起，主要起因为曲美他嗪的疗效并未获得充分证明，且与曲美他嗪所引发的某些运动障碍报告相关，如帕金森病症状、不安腿综合征、震颤、步态不稳。虽然患者一般在停用曲美他嗪后四个月内可完全恢复，但是，委员会仍建议设立新的禁忌症和警告内容，以减少和管理可能与此药相关的运动障碍风险。
EMA建议医生勿将此药用于帕金森氏病、帕金森症状、震颤、不安腿综合征或其他相关的运动障碍的患者，以及严重肾功能障碍的患者。中度肾功能不全患者和老年患者应慎用曲美他嗪，剂量也应酌情降低。
出现诸如帕金森病症状等运动障碍的患者，应永久性停止使用曲美他嗪。如果帕金森病症状在停药四个多月后仍持续存在，应及时寻求神经专科医生的帮助。
（EMA网站）
痰编者提示：曲美他嗪口服制剂在我国上市，国内有多家企业生产，法国施维雅公司获进口批准文号。适应症：心绞痛发作的预防性治疗；眩晕和耳鸣的辅助性对症治疗。

葛兰素史克公司禁止将安立生坦用于特发性肺纤维化患者

2012年7月9日，加拿大卫生部网站发布了葛兰素史克公司致医疗卫生人员的信，称一项提前结束的临床试验中，观察到安立生坦（商品名：VOLIBRIS）疾病恶化或死亡的发生率升高。该项试验是在接受VOLIBRIS治疗的特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者中开展的。
VOLIBRIS是一种选择性内皮素A受体拮抗剂，用于常规治疗无效的WHO分级为Ⅱ级或Ⅲ级症状的特发性（“原发性”）肺动脉高血压和肺动脉高血压并发结缔组织病患者的治疗。
一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照、事件驱动（event-driven）的临床试验（ARTEMIS-IPF）中，共计入组了492名IPF患者（VOLIBRIS N= 329，安慰剂N = 163），其中，11%患者罹患继发性肺动脉高压（VOLIBRIS N = 36，安慰剂N = 18例），这项试验因缺乏疗效而被提前终止。这项研究中，主要复合终点、疾病恶化（包括呼吸功能下降、呼吸道疾病住院）或死亡事件在VOLIBRIS组中的发生率（90起事件，27%）高于安慰剂组（28起事件，17%）。主要终点构成评估表明，与安慰剂组相比，VOLIBRIS组患者中，呼吸道疾病住院、死亡事件发生率升高，呼吸功能下降。
葛兰素史克公司要求医生应中止VOLIBRIS用于治疗IPF患者，并应立即重新评估患者的治疗方案。强调虽然VOLIBRIS并不用于治疗IPF，但IPF患者（无论是否并发肺动脉高压）已被列入该药的使用禁忌。
参考：
1．G. Raghu et al. ARTEMIS-IPF: A Placebo-Controlled Trial Of Ambrisentan In Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2012;185:A3632.
（加拿大卫生部网站）
编者提示：葛兰素史克公司的安立生坦片获我国进口批准文号，商品名：凡瑞克，适用于治疗有WHO Ⅱ级或Ⅲ级症状的肺动脉高压患者，用以改善运动能力和延缓临床恶化。无国产批准文号。

美国发布昂丹司琼引起QT间期延长的警示信息

2012年6月29日，美国食品药品监督管理局（FDA）向医疗卫生专业人员发布公告，称最近完成的一项临床研究的初步结果表明，单剂静脉注射32mg昂丹司琼可能会影响心脏电活动（QT间期延长），使患者出现尖端扭转型室性心动过速——一种潜在致命性的心脏节律异常。
葛兰素史克公司日前宣布对昂丹司琼药品说明书进行修订，删除32 mg单剂静脉注射剂量。更新后的说明书将明确昂丹司琼可以以较低静脉注射剂量（0.15 mg/kg，每4小时1次，分3次给药）继续用于成人和儿童因化疗引起的恶心和呕吐，但是单剂静脉注射剂量不宜超过16 mg。来自临床研究的新的信息将包含在更新药品说明书中。
昂丹司琼是一种5-羟色胺（5-HT3）受体拮抗剂，用于预防癌症化疗、放疗和手术治疗引起的恶心和呕吐。FDA将及时对最终的研究结果进行评估，并将与葛兰素史克公司合作，探索既安全又能有效预防成人化疗引起的恶心和呕吐的替代单剂疗法。
FDA向医疗卫生人员和患者提出建议：
●  应避免使用32 mg单剂昂丹司琼静脉注射。新的信息表明，QT间期延长具有剂量依赖性，32 mg单剂静脉注射尤为明显。应避免使用32 mg单剂昂丹司琼静脉注射。新的信息表明，QT间期延长具有剂量依赖性，32 mg单剂静脉注射尤为明显。
●  先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、心动过缓或同时服用延长QT间期药物的患者出现QT间期延长的风险更高。先天性长QT综合征、充血性心力衰竭、心动过缓或同时服用延长QT间期药物的患者出现QT间期延长的风险更高。
●  注射昂丹司琼前，应首先纠正可能存在的电解质紊乱，如低血钾或低血镁。注射昂丹司琼前，应首先纠正可能存在的电解质紊乱，如低血钾或低血镁。
●  低剂量（0.15 mg/kg，每4小时1次，分3次给药）静脉注射疗法可用于成年人化疗引起的恶心和呕吐。然而，由于存在诱发QT间期延长的风险，单剂静脉注射昂丹司琼剂量不宜超过16 mg。低剂量（0.15 mg/kg，每4小时1次，分3次给药）静脉注射疗法可用于成年人化疗引起的恶心和呕吐。然而，由于存在诱发QT间期延长的风险，单剂静脉注射昂丹司琼剂量不宜超过16 mg。
●  新的信息并未改变已推荐的口服给药方案，包括单剂口服24 mg预防化疗引起的恶心和呕吐。新的信息并未改变已推荐的口服给药方案，包括单剂口服24 mg预防化疗引起的恶心和呕吐。
（美国FDA网站）
痰编者提示：盐酸昂丹司琼在我国已经上市，有国内企业和国外企业，国外企业为葛兰素史克制药公司。剂型包括盐酸昂丹司琼片、盐酸昂丹司琼注射液、盐酸昂丹司琼氯化钠注射液和盐酸昂丹司琼葡萄糖注射液。2011年12月（总第103期）药物警戒快讯已经发布了关于昂丹司琼引起心率异常的警示信息。

美国要求调整肾损害患者使用头孢吡肟的剂量

2012年6月26日，美国食品和药物管理局（FDA）发布警示信息，提醒医护专业人员注意为肾功能不全的患者应调整抗菌药头孢吡肟的使用剂量。
FDA称，目前已发现了多例被称为“非惊厥性癫痫持续状态”的病例，主要发生于头孢吡肟剂量未得到适当调整的肾功能不全患者中。医学文献中记录了头孢吡肟诱发非惊厥性癫痫持续状态病例，并已在FDA不良事件报告系统中被确认。大多数病例发生在剂量未进行适当调整的肾功能不全的患者中；然而，某些病例也发生于针对肾功能损害的程度进行过适当剂量调整的患者中。大多数情况下，癫痫状态是可逆的，在停用头孢吡肟后或血液透析后缓解。头孢吡肟说明书中的“警告和注意事项”以及“不良反应”部分正在进行修订，以强调这种风险。
数据摘要
FDA对不良事件报告系统（AERS）数据库进行了检索，检索时限为1996年（头孢吡肟获准上市销售）至2012年2月，检索中发现了59例头孢吡肟治疗期间出现非惊厥性癫痫持续状态的病例。在这些病例中，56％涉及患者年龄> 65岁（7-95岁），69％涉及女性患者。肾功能不全涉及58/59名患者（1名患者的肾功能状态未知）。56/59名患者的头孢吡肟剂量未按照说明书中的肾功能不全内容进行适当的调整。43名患者的非惊厥性癫痫持续状态缓解。16例死亡病例中，13例的死因为并发疾病（同时发生的另一种疾病），另3例死亡病例中，1例涉及中枢神经系统疾病和脑室腹膜分流术，头孢吡肟停药后即出现持续性癫痫发作，第2例死亡病例中，患者同时服用的阿莫西林水平升高可能引发了癫痫发作，由于缺乏足够的数据，无法确定第3例死亡病例的死因。
FDA还对医学文献中的病例报告和病例系列进行了评估。一般情况下，出现头孢吡肟神经毒性迹象的患者年龄≥50岁，具有基础性肾功能不全病情，往往未获得适当的剂量调整。有些患者具有基础性中枢神经系统病变，或具有其他头孢菌素类或β-内酰胺类抗生素诱发癫痫发作的既往史。
给医护人员和患者的建议
FDA提醒医生，对于肌酐清除率小于或等于60 mL/min的患者，应调整头孢吡肟的使用剂量。大多数情况下，癫痫状态是可逆的，头孢吡肟停药或血液透析后病情即可缓解。如果患者在头孢吡肟治疗期间发生癫痫状态，医护人员应考虑暂停头孢吡肟用药或对肾功能不全患者进行适当的剂量调整。FDA提醒患者和护理人员，接受头孢吡肟治疗的患者出现非惊厥性癫痫持续状态症状后，应立即送患者就诊。非惊厥性癫痫持续状态症状可能包括精神状态改变、意识混乱、反应度下降。
（美国FDA网站）
编者提示：头孢吡肟在我国上市，均为注射剂。国内制剂生产企业较多，进口制剂生产企业有2家。

英国警告不同品牌他克莫司混用可能增加移植排斥风险

他克莫司是一种免疫抑制药物，可通过口服给药，预防或治疗器官移植排斥反应。他克莫司的治疗指数狭窄，血药浓度的轻微差异可能导致移植排斥反应。
自2008年以来，英国药品和健康产品管理局（MHRA）已经意识到在使用他克莫司预防器官移植排斥反应的患者中，可能出现不同制剂他克莫司产品之间的无意间混用的情况。移植排斥反应和他克莫司毒性可能与产品之间的无意间混用现象相关。由于英国市场上出现了越来越多的他克莫司产品，人用药品委员（CHM）会表示，不同产品之间无意间混用的风险可能会增加。因此，作为一项预防措施，CHM已对口服他克莫司产品的安全使用意见进行了更新，同时建议所有口服他克莫司产品的处方及配药只应以商品名称作为唯一标示。这一更新内容取代了以往关于处方、配药以及不同他克莫司产品之间互换性的意见。
MHRA曾于2012年5月向医疗卫生专业人员发出口服他克莫司产品的更新意见函，建议当患者对某一商品名药品表现出稳定疗效时，应当维持该药治疗，并尽量减少来自不同商品名产品之间的无意间混用风险。由于所有获准在英国销售的他克莫司产品均拥有唯一的商品名称，实现这一目标的最简单方法是仅按照商品名称开具处方。如果处方上未明确指明他克莫司的确切商品名，配药药剂师应与处方医师一同核对处方，以确保所配发药品的准确性。
此次更新建议并未阻止患者改用不同的他克莫司品牌，只要处方医师认为这一治疗调整对患者有利。然而，对于不同商品名产品之间的更换（可能同时涉及或不涉及给药方案的改变），其疗效应始终受到适当专科医师的认真监督。
FDA向医护人员和患者提出的建议包括：
●     医师只应按照商品名称开具他克莫司处方。如以往处方使用了通用名称，应明确对患者具有稳定疗效的品牌名称，以确保为患者提供相同的产品。
●     如果处方医生打算改用任何其他商品名称的他克莫司，需对患者进行细心医嘱和疗效的监测。
●     药剂师应始终按照确切的商品名称配药。如果处方不明确，药剂师应与处方医生联系，以确保所配发药品的准确性。
●     应告知患者注意自己平时所服用的他克莫司的商品名称，如果患者发现药品的商品名发生改变或对处方存在其他疑问（如剂量），应及时与医生或药剂师联系。
（MHRA网站）
编者提示：他克莫司口服制剂在我国上市，包括4家国内企业和1家进口药品企业（安斯泰来制药公司）。口服制剂包括他克莫司胶囊和他克莫司缓释胶囊。2010年4月（总第82期）的《药物警戒快讯》发布过他克莫司口服制剂的相关警示信息。

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